当宋元璋的势力向南方发展的时候，首先遇列强敌是陈友谅。陈友谅原是徐寿辉起义军的部将，公元1360年，他杀了徐寿辉，自立为王，国号叫汉。他占据江西、湖南和湖北一带，地广兵多，建立了一个强大的割据政权。一山不容二虎，陈友谅称帝不入，就率领强大的水军沿江东下，进攻应天府，想一举吞并朱元璋占领的地盘。
大兵压境，敌强我弱，朱元璋赶忙召集部下商量办法。大家议沦纷纷，有的主张趁早投降，有的主张弃城逃跑，也有人丰张决一死战。朱元璋犹豫不决，向谋士刘基请教。刘基说：“敌人远道来侵犯，我们以逸待劳，只要我们设好伏兵，趁其不备给以迎头痛击，取胜一点都不困难。”两个人又商量了一阵，把计策定了下来。朱元璋的部将康茂才跟陈友谅是老相识。朱元球把康茂才找来叫他写信给陈友谅，假装投降，做他的内应；再给他一点假情报，要他兵分三路攻打应天，分散他的兵力。
陈友谅果然中计，立刻亲率全体水军出发来到了约定接应的地点。按照事先约定，陈友谅一连喊了儿声“老康”，也没人答应。陈友谅这才发觉上当，急忙命令撤退。朱元璋发现敌人中计，立刻发动进攻。一霎眼问，伏兵四起。陈友谅的部队猝不及防，伤亡惨重。陈友谅在部将保护下，好容易逃脱了性命。
此役陈友谅大伤元气，但他不甘心失败，下定决心报仇雪恨。过了3年，也就是公元1363年，他造了大批巨型战舰战船，又带领60万大军，进攻朱元璋占领的洪都（今江西南。）。围攻一直持续了85天，洪都城内的将士浴血奋战，陈友谅始终没能攻破城池。这时，朱元璋亲自带领20万大军前来救援，陈友谅不得不撤去包围，把水军全部撤到鄱阳湖，决定跟朱元璋在湖里决战。
陈友谅的水军战舰又高又大，用铁索相连，一字排开，远远望去像山一样；朱元璋的水军全是些小船，实力与陈友谅相差不少。双方连打了三天，朱元璋屡屡失败。这时候，部将郭兴向朱元璋献策：“双方的兵力相差太远，硬拼不是办法，非用火攻不可。”
朱元璋采纳了郭兴的意见，立刻命令手下准备7条小船，装上火药等易燃物。趁着那天傍晚正好刮起了东北风，朱元璋派了一支敢死队驾驶这7条小船，乘风点火，直冲陈友谅大船。风急火烈，刹那间汉军人船全被点着，火焰冲天，把湖水都照红了。陈友谅的舰队都锁在一起，逃也逃不掉，将士有的被烧死，更多的只能乖乖地做了俘虏。
经过几年修整，到了1367年，朱元璋又消灭了割据平江，元顺帝只能逃往塞外，统治中国97年的元王朝就这样被推翻了。
