顾恺之出身于江南的士族家庭。他的父亲顾悦之历任扬州别驾、尚书右丞。顾恺之的仕途虽然并不顺利，却颇有名气。《晋书·顾恺之本传》中说：“俗传顾恺之有三绝：才绝、画绝、痴绝。”才绝，是指顾恺之聪颖多才，擅文学、多艺能；画绝，是指他的绘画特长；痴绝，是对顾恺之的通脱慧黠、好矜夸、工谐谑而说的。
顾恺之聪颖博学，擅长文辞。他所著的《恺之文集》虽已失传，但其中的精彩篇章，仍多为后人传诵。顾恺之对于自己在文学上的造诣也十分自负。他曾自夸说自己所作的《筝赋》，可以与嵇康所作的《琴赋》相媲美。从历史记载中，也可以看出顾恺之的文学修养是很深的。大司马桓温死后，他拜谒其墓，当场赋诗说：“山崩溟海竭，鱼鸟将何依。”别人问会稽地区的山水风景，他随口答道：“千岩竞秀，万壑争流，草木蒙茏，若云兴霞蔚。”《晋书》中讲他曾与谢瞻在月下长咏，诗作到兴头，忘掉了疲倦。谢瞻睡觉去了，换个人替代他，顾恺之竟一点也没察觉。
顾恺之的书法也很出色。唐人张怀在《书断》中说：“顾长康，亦善书。”他的书迹遗留下来的只有《〈女史箴〉图》的楷书箴文。明朝人董其昌认为顾恺之的书法水平与王献之相当，唐代著名书法家虞世南即是师承他的笔意。
“画绝”是顾恺之能成为一个历史名人的关键所在。顾恺之多才多艺，尤以擅画闻名。他是一位改造画风的巨匠。在继承和发展先人现实主义优良传统的基础上，他一扫古拙呆滞的画法，用自己的画笔开拓了周瞻完美、生动活泼的一代新风。公元364年，顾恺之因画了风格独特的维摩诘像而一鸣惊人，名扬天下。
唐朝人张彦远在《历代名画录》中，引述了顾恺之为京城瓦棺寺作画的一件趣闻。当时，瓦棺寺初建，僧众设会，并请名士们为佛寺捐款。人们捐款数额皆不足十万钱，等轮到顾恺之时，他提笔注疏百万钱，大家都很惊讶，认为他在说空话。顾恺之要求寺内僧众空出一个大殿的一壁归他处理。他闭门一月有余，画了维摩诘居士像一幅，只是没有点睛。顾恺之对僧众讲：“我点好眼睛后，你们打开殿门。第一日来观看的人，每人交钱十万；第二日每人五万；第三日随便给钱。”僧众打开殿门后，画像光彩照人，满殿生辉，参观者拥挤不动，当天就收钱百万以上。
顾恺之绘画的特点是行笔紧劲连绵，超然飘逸，特别注意对人物内心活动的刻画，追求传神写意的情景交融。他的绘画题材十分广泛，佛教壁画、人物肖像、山水花鸟、走兽鱼龙，无所不作，可以说是一位“全能”画家。他的作品很多，然而流传至今的只有《〈女史箴〉图》《〈洛神赋〉图》和《列女仁智图》的摹本。《〈女史箴〉图》以西晋张华的《女史箴》为画题，是通过对古代贤德妇女的歌颂，婉转规劝当时专横淫恣的皇后贾氏，并且鉴戒后世。《〈女史箴〉图》是中国古代宫廷妇女生活的真实写照。顾恺之以淳雅娴熟的笔致，描绘出临镜梳妆的古代妇女纤丽淑婉的姿态。整个画卷的人物形象都能在动态中保持着美的均衡，给人以和谐的享受。
《晋书·顾恺之本传》说“恺之好谐谑，人多爱狎之”。书中也记载了很多关于他“痴”的故事。顾恺之曾把一橱珍存的画委托南郡公桓玄保存。他知道桓玄性贪，为防止桓玄做手脚，特意将橱门封得严严实实。桓玄没有动橱前的糊题，而是撬开画橱的后板，将画尽数盗走，又重新钉好。待顾恺之开橱取画的时候，发现画已全部丢失，却说：“我的这些画大约能通灵气，好像人们能修炼成仙一样，羽化（意思是成仙）而去了。”
有一次，桓玄把一片柳叶说成是隐身宝。顾恺之拿过柳叶后，桓玄就往他身上撒尿，并说宝器显灵看不见他。顾恺之非常清楚这是桓玄在捣鬼，只是不敢认真计较。当时，桓玄权倾内外，所以他不得不装痴卖傻，宁可受点委屈，也不在争强斗胜中作无谓的牺牲品。桓温看出顾恺之的痴里有黠，曾说他一半是痴，一半是黠，合起来是个正常人。
