恺撒死后，他的爱将兼密友马克·安东尼成了罗马士兵的最高长官，手握兵权的他很快控制住了局面。恺撒在不久前留下的遗嘱中确认他的侄子屋大维为惟一继承人，并成为他的养子。这让安东尼和远在埃及的克娄巴特拉都觉得非常失落。安东尼本来以为恺撒会把大权交给自己，克娄巴特拉更是认为她与恺撒所生的儿子才应该是恺撒惟一的继承人，不料他们的希望全都落空了。就在克娄巴特拉还在满心惊讶、失落的时候，她13岁的小男人托勒密十四世却为此欢喜不已，甚至出言讽刺。小丈夫的愚蠢行为给他带来了灾难。恼羞成怒的克娄巴特拉为了不让托勒密十四世成为托勒密十三世第二，用毒酒将之置于死地。之后，她立儿子托勒密·恺撒里昂为埃及国王，称托勒密十五世，而她自己就成了王上之王。除掉了身边的隐患，克娄巴特拉又把注意力放在了地中海对岸的罗马。不久，传来消息：安东尼、雷必达和屋大维结成了“三头同盟”，占领了罗马。克娄巴特拉顿时想起这个安东尼自己曾见过很多次，而且他似乎对自己很是动心。她感到另一个机会在向她招手了。 此时，以“三头同盟”为首的恺撒复仇派仍在与刺杀了恺撤的元老派交战，一场赌局就摆在克娄巴特拉面前：是否派兵支援以安东尼为首的恺撒复仇派。她断定安东尼一定能取得胜利，所以决定增援。但由于不熟悉地形，援军竟然被罗马的元老半路拦截欺骗，做了敌人的帮手。克娄巴特拉紧急下令组建第二支舰队支援安东尼和屋大维。可是又突遇暴风，克娄巴特拉只得命令舰队靠岸待命。此时埃及国内经济已经复苏，情况稍有好转。但埃及贵族却时常寻机滋事。加上尼罗河常在夏季暴发洪水，两岸居民饱受其害；统治机构贪官污吏四处横行，民怨滔天……这一切都动摇着埃及王朝的根基，令克娄巴特拉忧心忡忡。好在不久便有佳讯传来：安东尼和屋大维彻底击败了元老院的军队，恺撒复仇派获得了最终胜利。听到这个消息，指望安东尼腾出手来帮自己渡过危机的克娄巴特拉满心欢喜，甚至专门为之举行了狂欢和祭神活动。不久又有消息传来，称安东尼将远征小亚细亚，可能会顺便吞并埃及。但克娄巴特拉对此一点也不担心。当年恺撒也想吞并埃及，结果怎样？她可以忍受自己的儿子失去统治罗马的机会，但她决心把埃及留给子孙后代，不让任何人夺走。为此，她准备把当年对付恺撒的手段再用在安东尼身上，她相信这一次也一定会成功。安东尼对于女色的喜好并不逊于恺撒。恺撒还活着的时候，他就已经对克娄巴特拉动心了，可惜却被恺撒捷足先登。现在恺撒死了，他越发想念那个风情万种的埃及女王了。于是他派使者请克娄巴特拉前来相见。克娄巴特拉对于驭男之术是无师自通，她先是拒绝了安东尼的邀请，故意吊他的胃口；后用几番书信交锋，使安东尼的心被轻易地俘虏了。但克娄巴特拉没有想到，这几次交锋下来，她的一颗芳心也不知不觉间系在了安东尼身上。终于，安东尼派来能干的使者，三寸不烂之舌加上甜言蜜语说得克娄巴特拉心花怒放，交代了国事之后，她带着随从和由400艘战舰组成的舰队去见安东尼。29岁的克娄巴特拉和40岁的安东尼在埃及皇家大型游艇上见面了。
双方都是一见倾心，但显然克娄巴特拉自制力更强，她根本没给安东尼得到她的机会，反而要他除去远在罗马以佛所的自己同父异母的妹妹阿希诺。克娄巴特拉与安东尼的会面古代宫廷向来是多事之地，大多有王族血统的人都想得到统治权，阿希诺也不例外。她一直处处为难克娄巴特拉，在国内四处煽风点火，更到处网罗力量，蓄谋推翻她。在克娄巴特拉下决心要除掉这惟一的妹妹之前，阿希诺闻风逃到了以佛所，以流亡的埃及国君自居。克娄巴特拉虽然异常气愤，却鞭长莫及。这次见到了安东尼，便迫不及待地提出了这个要求。安东尼虽然觉得有些为难，但为了得到所爱的人，只好答应了克娄巴特拉，派人杀掉了阿希诺。克娄巴特拉心愿达成，却仍旧不肯献身于安东尼，但邀请他去亚历山大。这让安东尼把本来得不到克娄巴特拉而产生的羞恼化做了满心的期待。匆匆地安排好了国内事务，安东尼迫不及待地来到了亚历山大。这次克娄巴特拉终于让他如愿以偿了。而同时，克娄巴特拉也实现了初步目标，征服了安东尼。她的下一个目标，是要说服安东尼留在亚历山大。这一对情侣开始为野心设计宏大的计划。安东尼是要通过征服行动来使自己名扬天下，为了实现他的野心，需要埃及的财富做支持；就克娄巴特拉而言，她一直梦想恢复埃及王国昔日的疆土。安东尼所需要的财富并不算什么，她反倒想通过帮助安东尼，来换取自己所需要的东西。如她所愿，作为对克娄巴特拉支持的回报，安东尼答应公开确认她为埃及和塞浦路斯的统治者。克娄把巴特拉正坐在船中，等待着心爱的人的出现亚历山大风和日丽，罗马却阴云密布。安东尼的部将因为主帅不在而无所顾忌地反叛；屋大维和雷必达产生了隔阂，双方的对决一触即发。安东尼有心回罗马，却又舍不得温柔的克娄巴特拉。他给罗马写了一封信，称罗马和埃及王国签订了友好盟约，承认恺撒里昂是恺撒的合法继承人。克娄巴特拉又让安东尼召集军队举行阅兵式，宣布一有外敌入侵，罗马和埃及将携手共进退。
这下克娄巴特拉心中的石头落了地，她的梦想基本实现了。埃及这边皆大欢喜，罗马那边却是山雨欲来风满楼。安东尼的原配妻子发动叛乱对抗屋大维，反被屋大维所杀。安东尼在罗马的一些领地也受到了屋大维的侵扰。公元前40年，沉迷在温柔乡里的安东尼不得不动身回罗马了。克娄巴特拉把命运托付给了安东尼，谁知回到罗马的安东尼却接受了一个和解的条件：娶屋大维之妹屋大维娅为妻。克娄巴特拉本打算安东尼平息内乱，掌握罗马政权，使埃及和罗马永结琴瑟之好，并用自己和安东尼的孩子延续这种和平，现在却都成了泡影。她为安东尼生了一对双胞胎，现在这对双胞胎与恺撒里昂一样成了私生子，而且她和安东尼不得不天各一方。克娄巴特拉简直就要疯了。但克娄巴特拉是坚强的，经过理智的分析，她确认安东尼中了屋大维的圈套。不管为了埃及还是为了自己和那两个孩子，她都必须帮助安东尼。恰在此时，安东尼被屋大维一次又一次的算计惊醒了，他明白了屋大维是自己的敌人，他要反击，但苦于筹集不到军需物资。克娄巴特拉抓住了这个机会，亲率装满物资的船队适时赶到。这让她在安东尼心中的位置立即提升到了新的高度。
为了感谢克娄巴特拉，公元前36年，安东尼和克娄巴特拉举行了隆重的婚礼。尽管婚姻并不符合罗马的法律，但安东尼承认她的孩子也是他的孩子，并且将相当一部分原属托勒密帝国而现被罗马占据的国土赠给她。可是克娄巴特拉不会就此罢休，屋大维娅一日不除，她心中一日不得安宁。为此，克娄巴特拉要求安东尼解除与屋大维娅的婚约。但安东尼知道屋大维娅是温柔贤惠的女人，不会背叛他，而且屋大维娅也亲自带着载满物资的船队要来见安东尼了。安东尼怎能忍心休掉她呢？克娄巴特拉知道来软的不行，便假意要以绝食殉情威胁安东尼。克娄巴特拉赢了。无奈之下安东尼接受了屋大维娅的军队和给养却拒绝见她，并让她返回罗马。但安东尼时常在给屋大维娅的信中表露对她的思念。克娄巴特拉得知安东尼还与屋大维鸿雁传情后，气愤地指责他忘恩负义，挑拨道：“屋大维娅是屋大维的妹妹，他要你娶他的妹妹，明明不怀好意。屋大维娅表面温文尔雅、恪守妇道，但谁能保证她不会帮屋大维给你致命一击呢？屋大维想通过他妹妹来迷惑你的本性，消磨你的斗志，让你碌碌无为，你却不加防备。我真为你羞愧！”这个时候，安东尼与屋大维之间的矛盾已经日趋白热化了。
经克娄巴特拉这么一说，安东尼深以为然，他立即写了一封休书，宣布与屋大维娅解除婚约。与屋大维正式开战之前，安东尼信心十足：他领地广阔，希腊、小亚细亚都归他统辖，克娄巴特拉的埃及自然站在他这边。亚美尼亚和波斯虽然还未到手，自己大军一到，这两个地方屋大维铜像还敢不投降吗？只要将亚美尼亚和波斯纳入囊中，自己的实力就会更加雄厚，他何惧之有呢？战争打响后，安东尼的军队没有像预想的那样所向披靡、势如破竹，他们遭到了波斯人的英勇抵抗，不得不撤军休整；尔后在和亚美尼亚人的战斗中，安东尼的军队因为供给不足，陷入困境。但安东尼是久经沙场的老将，不会被几次失败击倒。他迅速补足了军队的给养，召集将领制定了新的战术，再次鼓起了士兵的士气，终于一举击溃亚美尼亚人及其部族。克娄巴特拉得到喜讯，亲自将安东尼接回亚历山大，并举行了凯旋仪式。盛装的克娄巴特拉和安东尼并站于高台，一同接受臣民的欢呼膜拜，安东尼还发表了即兴演说，称克娄巴特拉为“尊贵的天下诸王之王”。台下的臣民欢呼不已，因为这等于说他们的女王是世界的统治者。随后，安东尼发布了一项被后世称作“亚历山大的馈赠”的公告，安东尼宣布：克娄巴特拉和恺撒里昂为埃及、塞浦路斯、利比亚和叙利亚，即原托勒密王国的双重统治者，承认恺撒里昂是恺撒的惟一继承人，罗马帝国的其余部分封给自己同克娄巴特拉所生的三个子女。这样克娄巴特拉和安东尼统治的国土，从北欧直至撒哈拉沙漠，从英吉利海峡直到印度，克娄巴特拉复兴埃及的梦想在此刻实现了。她为崭新的希腊——罗马共和国绘制了一幅蓝图，设想在持续冲突的希腊和罗马政权之间建立真正平等的伙伴关系，联合起来的各王国，在摆脱了经常性侵略和防御的桎梏后，将充分享有自由贸易的一切好处以及长久的和平。在克娄巴特拉宏伟的构想中，只有一个缺陷，那就是这一新帝国的大部分疆土尚有待征服。安东尼在亚历山大的所作所为，严重地伤害了罗马人的自尊心。他们愤怒地指责安东尼将罗马的土地出卖给了埃及，更指责克娄巴特拉这个妖妇迷惑了伟大的罗马人，要将她碎尸万段。
因为妹妹被休而觉得被侮辱了的屋大维早就在等待这个时机了。他的军事才能是否比安东尼强无从知晓，但在权术上他远胜安东尼，这是不容置疑的。他充分地利用了大家激愤的心情，令手下散布谣言，传播克娄巴特拉和安东尼的丑闻，而自己则悉心料理国政。这样一来，人心向背不言而喻了。罗马人在愤怒和谣言的驱使下，几乎一致转向支持屋大维。屋大维得到了民众的支持，在元老院会议上适时地公开抨击安东尼对于罗马的罪恶行径。元老院的元老们也被安东尼无视他们利益的行为激怒了，一致通过决议，决定剥夺安东尼在罗马的一切职务。公元前31年，屋大维召开了誓师大会，庄严宣布：罗马人民对邪恶的埃及女王克娄巴特拉宣战！在埃及这边，安东尼也举行了誓师大会，称屋大维是暴君与懦夫，并声称他将起兵维护罗马的共和国制。这次迎战，安东尼本来不打算带克娄巴特拉参战。他想让罗马人明白，屋大维其实是在与同胞内战，而不是他所宣称的进行对埃及的讨伐战。但克娄巴特拉始终要求与他相随。尽管安东尼的部下坚决要求克娄巴特拉离开军队，但她不依不饶，将曾帮助安东尼补充给养的陈年旧账翻出来。安东尼无可奈何，只好迁就她。克娄巴特拉的本意是帮安东尼提防屋大维的圈套，但对于这场战争的实际情况，不懂军事的克娄巴特拉却没有充分的估计，她过高地估计了安东尼的实力，丝毫没把屋大维放在眼里。
她经常在安东尼司令部出现，不懂军事却坚持参与制订军事计划，严重挫伤了安东尼军队的士气。她和安东尼一如既往的缠绵，更让安东尼的属下焦躁不安，因为经常要等安东尼与克娄巴特拉缠绵完毕才能继续行军，耽误了行进速度，也涣散了军心。安东尼的心腹大将爱诺巴特斯决定出面劝阻克娄巴特拉，让她离开军营。他直接与克娄巴特拉展开了争论，晓之以理，动之以情，说得头头是道，但克娄巴特拉固执强硬，根本不听劝说。爱诺巴特斯又找到安东尼，说出军官们的意见，安东尼同意了他的请求。但当安东尼要求克娄巴特拉返回埃及，哪怕是做做样子时，却遭到了拒绝。克娄巴特拉生性好斗，强烈要求她的地位得到尊重，根本不考虑后果。安东尼进退两难，始终没有给属下明确的答复。就这样，克娄巴特拉的固执和对军事的无知，加上安东尼的优柔寡断和儿女情长，让军队上上下下怨声四起，一片混乱，致使军心涣散，士气衰落。安东尼已经未战先败了。看清了这一点，安东尼手下的将领无计可施，大多只好一走了之。克娄巴特拉见此情景，本着“未料胜先料败”的原则，开始风风火火地安排自己与安东尼的退路。这样一来，士兵们的信心彻底丧失。为了方便逃回亚历山大，克娄巴特拉还错误地要求擅长陆地作战的安东尼在海上与屋大维交战。安东尼现在已经对她言听计从，丝毫没有考虑这个决定会给自己带来什么样的灾难。
