元璋吞并了陈友谅，势力更加强大，下一个目标便是消灭张士诚。
元璋和谋士们分析当时的军事形势，他指出：“天下用兵，河北有孛罗帖木儿，河南有扩廓帖木儿，关中有李思齐、张良弼。河北军队数量多而没有纪律，河南的稍有纪律而军力不强，关中的一部分道途不通，粮饷接济不上。江南只有我和张士诚。士诚多奸谋，会用间谍，可部队全不讲纪律。我有几十万大军，固守疆土，修明军政，建立严格军事纪律，委任将帅，捕捉有利战机，逐个消灭，统一天下是有把握的。”便一心一意整顿军队，加强纪律教育，练习攻城本领，准备下一个攻坚战。
张士诚，小字九四，泰州白驹场（今属江苏大丰）人，以贩私盐为业。元末集盐徒起事。1354年，袭据高邮，自称诚王，国号大周，建元天祐。1356年，建都平江（苏州），改为隆平郡，设官分职，开弘文馆，招礼儒士。然后出兵拓地，七八年间，南侵江浙，占了杭州、绍兴，北逾江淮，直到济宁（属山东），西略汝、颖、濠、泗，东面到海，有地二千余里。
士诚所占地方盛产粮食，又饶有鱼盐桑麻之利，最为富庶。他生性迟重，不多说话，待人宽厚，但没有一定主见，只想守住这块基业，怕冒险吃亏出差错。大将大臣们都是当年走私的江湖兄弟，如今成了局面，有福同享，做错事以至打了大败仗，士诚也不忍责备，赏罚不明。士诚有两个弟弟：士德（九六）、士信（九七）。士德有勇有谋，礼贤下士，浙西地区的开辟和国事的决策，士德作丞相时很起作用。1357年常熟之役，士德被元璋抓去，不屈被杀。士信继作丞相，与士诚的女婿潘元绍共同管事。但他们贪黩无能，只知日夜歌舞享乐。将帅们也偃蹇不用命，每遇战事，都称有病，等士诚赏赐官爵田宅满足了自己的心愿，才率部出征。出征时，又带着妓女请客解闷。士诚也养尊处优，懒得管事。将帅们吃了败仗，损兵失地回来，照样做官，他也不过问。元璋着人打听到这情形，对人说：“我诸事无不经心，法不轻恕，尚且有人瞒我。张九四终岁不出门，不理政事，岂不着人瞒！”士信任用姓黄、蔡、叶的三个人做参谋，弄权舞弊，东吴有首民谣道：“丞相做事业，专任黄蔡叶，一朝西风起，干瘪！”
士诚与元璋屡次争城夺地，互有胜负。士诚为了抗击元璋，便去王号，受元廷官号，每年输粮11万石于大都。士诚降元后，要见当时著名诗人杨维桢，维桢拒绝不去。士诚又叫人征求意见，维桢回了一封信，指斥他的缺点，信上说：“阁下的将帅有生之心，无死之志；阁下的守令有奉上之道，无恤下之政；阁下的亲族姻党无禄养之法，有奸位之权。有的人假佞以为忠；有的人托诈以为直；有的人饰贪虐以为廉良，又有某御史释虏乞兰，某太守望敌先逃，而阁下礼之为好人，养之为大老。”维桢瑁出，士诚手下的人只为自己打算，士诚却不分是非黑白，刑赏失宜，狃于小安而无长远考虑，必将不有内变则有外祸。
当然张士诚的状况不会因杨维桢的直率批评而改观。
1363年，红巾军主力失败，元朝陷入军阀割据，元璋与陈友谅鏊战江西，张士诚见外来威胁减轻，便又自称吴王，也不向元朝输粮了。陈友谅约他夹攻元璋，他嘴上答应了，可一点行动也没有。
元璋灭了陈友谅，稍加整修，便着手收拾张士诚。1365年10月底，元璋开始实施平东吴计划的第一个步骤。元璋的军队将攻击的目标对准东吴北境淮水流域，到8次年的5月末，尽取通州（南通）、兴化、盐城、泰州、高邮、淮安、徐州、宿州、安丰诸州县，孙德崖早已死去，濠州四面受敌，也投降了。七个月的工夫，便完成预定任务，使东吴军力局促于长江以南。
1366年9月上旬，元璋开始实施第二个步骤。这个月的6日，元璋命左相国徐达为大将军，平章常遇春为副将军，率兵20万攻张士诚。出兵前商讨战略，常遇春坚决主张直取平江，以为巢穴既破，其余诸郡可以不战而下。元璋却决定采用儒士叶兑的计策，先取平江的外围。他认为士诚出身盐枭，和湖、杭诸郡守将都是愍不畏死之徒，同甘共苦。如先攻平江，湖、杭守军必然齐心并力，来援老家，援兵四合，不易取胜。不如想法分散他的兵力，先取湖、杭，使士诚疲于奔走救援，我军则可以集中兵力，各个击破。枝叶一去，根本动摇，然移兵直取平江，必然可以成功。于是分兵围攻杭州、湖州。临行，元璋亲自誓师，叮咛嘱咐，要将帅和睦，不许左右欺凌军士，进城时不要烧杀掳掠，不要挖掘坟墓，尤其是平江城外张士诚母亲的坟，千万不可侵毁，以免刺激东吴人民，增加抗拒心理。说了又写成戒约，印发给军士。
出师的同时，元璋又传檄声讨张士诚。檄文中指责张士诚八款罪状，除了第四款和第八款和西吴有关外，其他六款都是张士诚背叛元朝的罪状，不看头尾，使人容易误会成是元朝的讨伐令。为了清除东吴官僚、地主对红巾军的疑惧，元璋在檄文中首先强调指斥弥勒教为妖术、妖言、凶谋，列举他们杀人放火的罪状，并且严肃声明自己已经灼见妖言不能成事，不相信这一套了。他优待归降者，陈友谅父兄子弟归降，都封列侯，将相都做大官，人民各安生理，就是明证。
这篇檄文宣告元璋已经背叛弥勒教、红巾军，他已以承顺天命的王者自居，要继承王朝的正统。
元璋的军队攻势很猛，12月8日，徐达攻克湖州，湖州守将李伯升降。徐达随后引兵攻平江。
12月15日，李文忠攻杭州，守将潘原明降，杭州下。
元璋的军队随后克绍兴、嘉兴、海宁等城。27日，合围平江，开始实施第三个步骤。
平江城坚粮足，人有必死之心，一时难以攻克，元璋便采用叶兑的“销城法”围困。所谓的销城法，就是在城外矢石不到的地方筑起长长的围城墙，将卒四面立营，屯田固守，绝断城中与外界的所有联系，让它坐以待毙。
在围城的同时，元璋派大将廖永忠迎接小明王，于瓜州（在江苏六合东南）渡江，中流把船凿漏，将小明王沉于江底喂鱼去了，宋亡。廖永忠回应天复命。1637年的农历元旦，元璋去龙凤年号，称吴元年。
元璋的部队除了筑长围困城外，又架木塔三层，下瞰城中，名叫敌楼，每层都设弓弩大铳。又设襄阳炮日夜轰击城内。张士诚死守，射尽了箭，就拆屋掀瓦为弹，用炮车抛射杀敌，吃完了粮，就吃老鼠、煮枯草；他又率军突围，没有成功。元璋多次派人劝降，士诚坚决拒绝。最后，老鼠找不到了，枯草也没得煮了，砖石也扔完了，元璋的军队攻进城中，士诚亲自率兵巷战，看到实在不行了，便一把火烧死了家属，他也上吊自杀，被部将解救，元璋的军士已到府中，将他俘送应天，平江攻下。元璋军自合围到攻克平江，一共用了二十七、八天；自下令伐东吴，到俘获张士诚，一共用了391天。
张士诚在解往应天的船上，闭眼不说话，不进饮食，到了应天，元璋问话，他不搭理；李善长问话，挨了一顿骂。元璋气极，一顿乱棍把他打死，连尸骨都烧成灰。这年张士诚47岁，东吴亡。就在平江城处于元璋水泄不通围困的情况下，上海县民钱鹤皋举行暴动策应张士诚，被元璋残酷镇压。元璋平东吴后，愤恨当地人为张士诚死守，取大户私租簿定苏、松二府田赋，所以，明代苏、松的田赋特别重。
