雄踞东吴的张士诚在陈友谅大举南攻朱元璋的时候，企图坐收渔翁之利。可是陈友谅被消灭以后，长江上游的大片土地和数万汉军士卒尽归朱元璋所有，这样一来西线再无强敌，朱元璋的实力一下子超过了张士诚。于是，朱元璋的第二个进攻目标便指向了张士诚。
反复无常的张士诚
元朝末年，群雄并起，反元义军大体上可以分为两个派系，一派是尊奉小明王为共主的红巾军，另一派则是非红巾军的义军。红巾军又可分为东西两支，淮河流域以小明王为代表的被称为东系；在濠州、滁州一带活动的郭子兴和长江上游的徐寿辉被称为西系。非红巾军的义军主要是东吴的张士诚和浙东沿海的方国珍。
这两个派系又是有明显区别的，红巾军以彻底推翻元朝统治、恢复汉人江山为目标，因此是与元朝政府完全对立的。非红巾军则没有原则，也没有明确的目标，只要元政府给的条件合适就投降，不满意就反叛，再谈条件，如此反复，每次地位都会升高一些，地盘也会更大一些。
朱元璋这股力量，按理说和红巾军的方向应该是一致的，可当时朱元璋的实力比较弱小，也没有明确红巾军的政治理想，所以只能算是介于红巾军与非红巾军之间。他一面对小明王俯首称臣，另一面又讨好元政府，接受他们的封赏，两头都不得罪。
张士诚的情况就不同了，他对元朝的态度经常反复。至正十三年（1353），由于受到元军和方国珍部的两面夹击，张士诚主动向元政府请降，被授以淮南江北行省官职，可是至正十四年（1354），张士诚却又自称诚王，建国号大周。至正十七年（1357）八月，张士诚再次降元，被授以太尉之职。当时，元大都急缺粮草，元政府只得招降他让他解决粮运问题。这几年来，元江浙右丞相达识帖木儿一直想劝张士诚归降，后来张士诚连失军事要地，其弟张士德被朱元璋生擒，再加上东边又有苗军杨完者，处于不利境地的张士诚这才不得已降了元朝。
达识帖木儿下令张士诚出粮，又令方国珍出船，一起支援元大都。两个人之前交过几次手，这次突然要合作，都各怀鬼胎，一个担心吞了自己的粮食，一个担心船去兵虚会被偷袭，达识帖木儿费了好多的口舌，才说服二人合作。从至正二十年（1360）到二十三年（1363），每年运往大都的粮食有十几万石。
自立为王
苗军杨完者的军队军纪很坏，每克一城，便纵兵抢劫一番，他们横行无忌，谁的也不听。达识帖木儿与张士诚暗定计策，围剿了杨完者的部队，苗军将士大部分投到了朱元璋那里。这样一来，再没有人能制约住张士诚，达识帖木儿反倒处处受到他的挟制。接下来的六七年里，从前苗军的地盘及称雄淮西的赵均用的地盘全归张士诚所有，他的地盘南到杭州、绍兴，北到济宁，西到汝州、颍州、濠州、泗州，东为大海，绵延两千余里。至正二十三年（1363）九月，张士诚自立为吴王，杀了达识帖木儿，从此元朝再也征不到他的一粒粮食。
张士诚所占据的地方富庶繁华，全是些产粮重地。张士诚为人迟钝寡言，没有什么主见，他手下的大将们全是当年的兄弟，即使做错了事或是打了败仗，张士诚也不忍心责罚他们，久而久之，这些将领们全都忙着盖房子、养歌妓、搜古玩，成天宴会歌舞，放松了国事。
从至正十六年（1356）起，张士诚与朱元璋相互攻打，边境上没一天安宁，不过打来打去谁也没有占到便宜。直至陈友谅覆灭，朱元璋率大军凯旋，集中力量全力攻打东吴，局势才开始转变。
朱元璋攻取东吴的战略计划主要分三步：第一步的攻势开始于至正二十五年（1365），战略目的是使东吴的军力局促于长江以南。这一战从至正二十五年（1365）十月开始，一直打到第二年四月，东吴在淮河流域的势力全部被消灭了。第二步的攻势计划是夺取湖、杭二州，以剪去张士诚的两翼，孤立平江。第三步，也是最后一击，是围住平江并最终攻下它！
讨伐檄文
在朱元璋攻打张士诚的战略步骤中，除了真刀真枪的战场厮杀外，还有文字上的攻势。至正二十六年（1366）五月，朱元璋向天下发布讨伐张士诚的檄文。依照千百年来的行文习惯，像这样的檄文，总是要列举十大罪状之类的条目，骂敌人如何如何该死。朱元璋的这篇檄文也不例外，列举了张士诚的八条罪状。只是在这八条罪状之中，竟有七条是在骂张士诚如何不忠于元朝、如何诈降、不贡钱粮，又如何阴谋害死元江浙右丞相达识帖木儿和杨完者。仅有第八条指责张士诚诱降自己的将官和骚扰边境的百姓。
这篇讨伐张士诚的檄文，如果不看上下文，倒像极了元朝政府的讨伐令。除了替元朝政府骂张士诚，檄文中还详述了元末形势和朱元璋自己起兵的过程。文中不但骂了张士诚和元朝政府，连红巾军政权也给骂了，说什么妖术、妖言，否定了弥勒教和烧香党，把自己完全摆在了公理的位置上。
与这篇檄文前后发出的，还有一道性质相同的告徐州吏民的文告。从这两篇文章中可以看出一个中心点，那就是此时的朱元璋抹杀了红巾军大起义的意义，骂他们“凶谋”、“放火”、“杀人”，尤其是在述说杀戮士大夫时，将千万条罪状扣在红巾军的头上，把他们说得简直是罪大恶极。在这两篇文章当中，朱元璋正式否定了在此之前红巾军的全部事业，并引经据典，拿古人来作比附，解释自己起兵是为了救民。从这一刻起，朱元璋成了明教真正的叛徒。在对待元朝的态度上，他表现得十分暧昧，表示会替元政府“立功”，共同戡乱。他之所以这样做，是担心万一情况不利，元政府复兴，也好有个台阶，投效元政府一方。此时的朱元璋成了不折不扣的两面派。
这两篇文章从另一个角度看充满了儒家色彩。红巾军的军队已经没有了，小明王成了傀儡，被软禁在滁州，红巾军这面招牌已经过时了。朱元璋要建立起新的政权，就需要地主们的支持，也需要士大夫们的拥护。这两篇文章，黑白分明地把朱元璋的一生划作两个阶段，在此之前他是穷人的头目，在此之后，他将成为地主阶级的保护人，用儒家思想为他护法，去打破旧的秩序，建立起一个新的社会。
平江沦陷
元至正二十六年（1366）八月，朱元璋动用了二十万大军，派统帅徐达、副帅常遇春，开始向东吴发起新一轮的攻势。出师之前，常遇春主张直取平江，平江破，其他诸城自降。朱元璋却决定采用叶兑的计划，认为张士诚出身盐枭，湖、杭多为亡命之徒，二城必会全力抵抗来救平江，不如分散张士诚的兵力，先取湖、杭二州，逐个击破，必可成功。朱元璋亲率大军，兵分两路，分取湖州、杭州，切断东吴两翼，战斗打到第十一个月，湖、杭守军才投降。胜利之后，大军进城不杀不掠，也不烧房子、不挖祖坟，生怕刺激了东吴子弟，增加他们抵抗的心理，此时的局势已是三面包围了张士诚的都城平江。
朱元璋认为平江指日可得，江南很快会尽归自己掌控。这年年底，他令廖永忠到滁州迎接小明王，船到瓜步渡江，行至江心时沉没，小明王溺水身亡，龙凤王朝就此灭亡。
除掉小明王当月，大军围住平江城，每日用火铳、襄阳炮猛轰，张士诚外无援军，内无粮草，多次突围皆告失败。朱元璋送信招降，又派说客劝降，他一概不理。就这样一直僵持到第二年九月，才攻破平江城防，展开巷战。张士诚见大势已去，一把火烧死了家眷，自己也要饮毒酒自杀，被侍者阻止，后为士兵所俘，送回应天。一路上，张士诚闭着眼睛，不说话也不吃饭，谁问话也不理。朱元璋气愤至极，叫人将他乱棍打死后，连尸首也烧成了灰。至此，以张士诚为核心的东吴集团灭亡了。
