1868年，门捷列夫在彼得堡大学里开始讲授《无机化学》课程。在讲授的过程中，他发现当时大学里使用的《无机化学》教材，内容相当陈旧，不能反映出当代化学领域发展的最新水平。在这种情况下，他决定自己编写一本《化学原理》。
门捷列夫为了编写好《化学原理》这部书，他查阅了大量资料，做了许多笔记。在编写的过程中，门捷列夫发现原来的《无机化学》教材“只是单纯地堆积事实——甚至是极其广泛地收集事实，这样是不能得到掌握科学的方法的，而且也不能获得进一步成就的保证”。
所以，在编写《化学原理》的过程中，门捷列夫思考的一个重要问题，就是如何把元素加以分类，并找出元素之间的内在规律。门捷列夫认为，这就和建筑一样，“科学的大厦不仅需要材料，而且还需要计划，需要协调；修建科学的大厦不仅需要准备材料的劳动，而且还需要砌筑这些材料，制订计划，使各构成部分协调一致”，只有这样，才可能使学生在学习化学元素知识时，有规律可循，从而能够担负起建筑科学大厦的任务。
早在门捷列夫之前，就曾有过不少的化学家对于化学元素的分类做过各种各样的许许多多的尝试。
自然界到底有多少元素？元素之间有什么异同？元素之间存在什么内部联系？新的元素又怎样去寻找……人们都很关心。但对此化学界却有很多不同的回答。大量的感性知识都很丰富，但是，又该怎样上升到理论的概括和进行提高呢？这是当时生产的发展、科学的进步都迫切需要解决的重大课题。
世界许多著名的科学家们都想打开这个神秘的大门，他们为此进行了顽强的努力。
在1869年之前的50年里，为了探索元素之间的规律，各国化学家进行元素分类工作已经达几十次之多。其中比较典型的有德国化学家德贝莱纳的“三素组”和英国工业化学家纽兰兹的“八音律”。
1829年，德国化学家德贝莱纳，在对元素的原子量与化学性质之间的关系进行深入研究的基础上，提出了“三元素组”的分类方法。他把三种性质相似的元素划为一组，如锂、钠、钾；氯、溴、碘等。每组处于中间的元素，其性质都介于两边的元素之间，其原子量也差不多是两边元素原子量的平均值。但他的“三元素组”，只适用于当时已知的54种元素中的部分元素。
1865年，英国工业化学家纽兰兹又提出了一个“八音律表”。在这个表中，他按照原子量的递增，将元素排列起来，从任意一种元素算起，每到第8个元素，其性质就跟第一个元素相似，如同音符的变化，故称“八音律”。纽兰兹用这种机械方法排列的表，有多处并不符合规律，他没有预见到尚有未被发现的元素。因此，当他要求向英国化学会报告自己的发现时，遭到了拒绝。
在这期间，1826年法国科学家尚古多按照原子量由小到大的递增顺序，把元素排列在一条螺旋线上，得到了一个“螺旋图”，以显示出元素性质有周期性的变化；1864年，德国化学家又按照原子量递增的顺序，排出了“六元素表”。虽然这些科学家在探索元素之间规律的道路上都做了大量的工作，都从不同角度客观地叙述了元素之间的某些联系，但因他们没有把元素作为整体来概括，加上思想方法的束缚，所以始终没能找到元素的正确分类原则，更没有揭示出元素间的内在联系。在这紧闭的大门前，当时一些有名望的化学家都深感无能为力，为此感叹不已。于是，他们宁可盲目徒劳地寻找新元素，也不愿在这没有意义的理论问题上试一试，生怕损坏了他们的名声。就是在这个时候，年轻的门捷列夫站了出来，他要试一试，他有决心，有胆量，要向这神秘的大门进行冲刺。
为了探索元素间的规律性，门捷列夫投入了全部的精力，紧张地工作着。他的格言就是：“劳动”。他经常对自己的学生讲：“劳动吧，在劳动中可以得到安宁，而在其他事务中是找不到的！享乐只是为了自私，它是会消失的。但是为别人而劳动却会留下永远愉快的痕迹。”
门捷列夫对前人研究的成果进行了大量细致的分析，去其糟粕，取其精华，总结经验，吸取教训。他把当时已知的63种元素分别写在卡片上，并在每一张卡片上都记载了各种元素的名称、原子量以及由它们组成的最重要的化合物的公式。然后，他采用各种不同的元素分类方法进行排列。
门捷列夫分析了根据元素对氧和氢的关系所做的分类，分析了根据元素电化序所做的分类，分析了根据原子价进行的分类，特别还分析了根据元素的综合性质所进行的分类。然而，这些分类方法的结果，都不能使他感到满意。当他按照原子量由小到大的顺序排列起来时，门捷列夫突然惊喜地发现：性质相似的元素，它们的原子量并不近似，相反，有些性质不同的元素，它们的原子量反而相差较小。这是为什么呢？门捷列夫紧紧地把元素的原子量与元素的性质之间的相互关系作为自己的主攻目标，他反复地试验，不停地思索着，最后，他得出了正确的结论：“就有关自然现象的一切明确知识可以得出结论——物质的质是物质的一种性质。物质的其他性质都应该与质量有关。”就这样，门捷列夫发现了元素的性质与原子量之间有周期性的变化，并掌握了这种周期性变化的规律。在此基础上，门捷列夫于1869年2月，编制出第一张元素周期表，这是世界上最早的一张元素周期表。
关于元素周期表的制作，还有一个很有趣的故事。
门捷列夫为了制作这张元素周期表，他绞尽脑汁，连续十几天把自己关在办公室里，苦苦地思索着。
一天，担任彼得堡大学物理数学系秘书的依诺斯特蓝采夫教授去门捷列夫的办公室找他办事，一进门，依诺斯特蓝采夫教授就看见门捷列夫神情郁闷地站在办公桌前。
“您在忙什么呀，门捷列夫？”
看到依诺斯特蓝采夫教授，门捷列夫就同他谈起了元素周期律的问题。他非常苦闷地说：“本来，我已经发现了元素性质与原子量之间有变化的规律，也掌握了这种变化的规律，可以说，一切条件都具备了，可是现在还是不能制成元素周期表。”
“别苦恼，门捷列夫，你是一个有头脑、有准备的人，我相信，机遇的大门一定会向你敞开的。”
依诺斯特蓝采夫教授走后，门捷列夫又把自己关在办公室里，一连3天3夜也没有睡觉。他坐在办公桌旁，试图把自己所深思熟虑的元素结构，综合起来制成周期表，但是，无论他横排还是竖排，最终还是没有成功。门捷列夫实在是精疲力竭了，不知不觉靠在椅子上睡着了。在睡梦中，他梦见了一张周期表，各种元素都按应占的位置排列好了，门捷列夫高兴之极，蓦然醒来，他赶紧拿起笔，把梦中的表记录下来。后来发现，这张表除一处需要修正外，其余都是正确的。
在门捷列夫编制这张元素周期表时，已知的元素只相当于现在所知元素数目的60%，尚有许多元素未被发现。而且，在当时已知的各种元素中，有一些原子量的测定还不十分准确。在这种情况下，要找到元素之间内在的统一规律，绝非易事。但是，门捷列夫坚信自然界的各种元素绝不会是孤立存在的，它应该是有内在联系的统一体，应该存在着由量变到质变的变化规律。因此，在这张周期表中，门捷列夫把认定原子量有问题的元素，按其性质改变了位置。同时，他还给尚未被发现的元素，留出了空位，这也正是门捷列夫同前人相比而显示出来的伟大和成功之处。
在元素周期表制作后的极短时间里，门捷列夫于1869年3月，正式发表了他的论文《元素的性质与其原子量的相互关系》。在这篇论文中，门捷列夫指出：
（1）按照原子量大小排列起来的元素，在性质上呈现出明显的周期性。
（2）原子量的大小决定元素的特征，正像质点的大小决定复杂物质的性质一样。
（3）应该预料到许多未知单质的发现，例如预料类似铝和硅的原子量位于65到75之间的元素。元素的某些同类元素将按它们的原子量的大小而被发现。
（4）当我们知道了某些元素的同类元素以后，有时可以修正该元素的原子量。
以上，就是门捷列夫创立元素周期律的最初内容。
《元素的性质与其原子量的相互关系》发表后，在当时并没有引起多大的反响。门捷列夫的这一伟大的发现没有被立即承认。原因是许多大化学家们根本就对这种理论研究不感兴趣，甚至连门捷列夫的老师伏斯克列·辛斯基和齐宁也不支持他，说他搞纯理论研究是“不务正业”，还训诫他说：“是到了干正事，在化学方面做些工作的时候了！”
面对一些专家和权威名家的冷漠和嘲笑，门捷列夫丝毫不动摇自己的坚定信念，他深信自己发现了自然界的一个基本规律，并为此继续更加努力地工作着。
1871年，门捷列夫发表了《化学元素的周期性依赖关系》一文。在该文中，门捷列夫对化学元素的自然分类研究更为详尽，并果断地修正了1869年发表的元素周期表。例如：在两年前的元素周期表中，性质类似的各类是横排，周期是竖排，而在1871年的表中，类似元素的各类是竖排，周期则是横排。这样，各族元素化学性质的周期性变化就显得更为清晰。同时，他又将那些当时性质还不够明确的元素，集中在格的右边，从而形成了各族元素的副族。又如，在前一表中，为尚未发现的元素留下6个空格，而在后一表中则留下16个空格，门捷列夫还推测其中有5种是超铀元素。紧接着，门捷列夫的科学巨著《化学原理》出版了，这是一部第一个利用周期律把化学知识系统化的尝试，也是门捷列夫前段科研实践的结晶。
门捷列夫以周期律为根据，科学地预见了一些当时尚未被发现的元素的存在和它们的性质。例如，门捷列夫在钙与钛之间留下一个空格，预言占据这空格的元素的性质应与硼相似，因此，他把这种元素称之为类硼。另外，在锌与砷之间的两个空格中，他预言两个未知元素的性质分别为类铝和类硅。
就在门捷列夫预言后的第四年，即1875年9月，法国的《巴黎科学院院报》上，发表了法国化学家布阿勃朗用光谱分析法从闪锌矿中发现了镓的消息。事隔不久，布阿勃朗收到了门捷列夫寄来的一封信，在信中，门捷列夫说：“你发现的镓，就是我预言的‘类铝’。它的比重应该是5.9-6.0，而不是你公布的4.7，请你再研究研究。”布阿勃朗看完信后十分惊讶，他想，镓在我一个人手里，这位俄国的化学家连见都没有见过，竟怎么敢断定我测的比重不对呢？于是他给门捷列夫回信说，自己的测定没有错。但是，门捷列夫完全相信自己的预言，他再次写信，请布阿勃朗考虑一下他所得到的镓是不是不够纯。布阿勃朗见门捷列夫坚持己见，就决定把镓提纯后再做测定。布阿勃朗把镓提纯后的测定结果：镓的比重果然是5.94，恰好在门捷列夫预言的范围内。实验还证明，镓的性质非常像铝，它就是类铝。
镓的发现引起了人们的注意，这是化学史上第一次事先预言的一个新元素的发现。门捷列夫不仅预言了它的存在，还预言了它的性质和发现方法。它雄辩地证明了门捷列夫元素周期律理论的重大意义。那些曾经对门捷列夫的发现态度冷漠的人，也都开始转变了自己的看法。于是，门捷列夫关于元素周期律的论文，被迅速地译成法文、德文和英文，向全世界传播开来。
镓的发现使门捷列夫关于存在新元素的预言被光辉地证实了。以后，随着每一个新的发现，元素周期律也日益丰富起来。
1879年，门捷列夫所预言的“类硼”，被瑞典化学家尼尔森在一种矿物中发现，被命名为“钪”。
1886年，德国化学家文克勒发现了新元素锗。当他用门捷列夫的预言加以对照时，竟发现锗的性质和“类硅”达到了惊人的一致！他大为惊叹地说：“再也没有比‘类硅’的发现，能雄辩地证明元素周期律的正确了。它不仅证明了这个有胆识的理论，而且标志着人类化学视野的扩大，意味着人类对世界的认识也大大地迈进了一步。”
1893年，英国著名的科学家莱姆赛和列里在空气中发现了气体氩，1895年，他们又发现了氦。莱姆赛把这两种元素列入门捷列夫周期表后，他认为自然界中必然还有位于氦和氩之后的元素存在。他写道：“以我们的导师门捷列夫为榜样，我要尽一切能力去寻找已期待和久经推测的氦与氩之间的气态元素的性质和关系，把空格填补起来。”在他的努力下，终于在1895年至1898年，又发现了3种新元素——氖、氪和氙。这些惰性气体，加上氦和氩共同组成了门捷列夫元素周期表内新的零族。
1913年，英国科学家又发现了一个惰性气体——氡。
1898年至1899年，波兰著名的物理学家玛丽·斯克拉多斯卡亚和她的丈夫普耶尔·居里发现了放射性元素镭和钋，继而又发现了锕和镁。
在这以后的年代，各国科学家们又用人工的方法获得12种元素：锝、钫、钜和砹，以及超铀元素——镎、钚、镅、锔、锫、钘、和钲。
人们惊奇地看到：1869年以后发现的37种元素中，竟有21种是门捷列夫预言过的！现在的周期表中被填满的共100格，科学家们做到这一点是很不容易的，他们为此付出了许多辛勤的劳动和汗水，而门捷列夫的元素周期律正是照耀着科学家们走向获取有关物质新知识道路的一个灯塔！
门捷列夫确立了元素周期律，并且他的预言被一一证实，从而在世界科学界引起了很大的震动。许多国家的科学院和各国名牌大学，纷纷授予他荣誉称号和荣誉证书，他是伦敦、巴黎、柏林、罗马等许多著名科学院的名誉院士和100多个科学团体的名誉会员。英国皇家学会还为此专门授予门捷列夫金质奖章。
在荣誉和赞扬面前，门捷列夫保持着清醒的头脑，他没有满足已经获得的成就，仍像从前那样勤奋地工作着。当有记者问他“您是不是承认，您是一位天才”时，门捷列夫回答说：“什么是天才？终生努力便是天才。”是呵，门捷列夫的一生不就是终生努力，不断探索的一生吗？
1907年2月2日清晨，门捷列夫这位勤奋工作了一生的伟大的科学家，手中握着笔，坐在自己的书桌旁与世长辞了，他给后人们留下的科学著作竟达500种之多。
门捷列夫逝世的消息，震动了整个俄国。在那严寒的日子里，大学生们高举着巨幅的元素周期表，科学家、大学生、各界人士和普通老百姓几万人，扶着门捷列夫的灵柩向沃尔科夫墓地走去。在彼得堡的街道上，灯笼也蒙上了黑纱，人们向着俄罗斯光荣的儿子——门捷列夫致以最后的敬意。
为了永远纪念门捷列夫的伟大功绩，1955年，美国发现的第101号元素，被命名为钔。
