西晋后期，江东大族豪强先后三次使用武装镇压当地的农民起义军和割据势力，史称“三定江南”。
太安二年（303年）五月，西晋朝廷强行从荆州征兵派往益州镇压秦雍流民起义，被征募的百姓不愿远徙，在义阳蛮族为人张昌的领导下举行起义。起事后攻张昌更名李辰，自命相国，扶立山都县吏丘沈为天子，并为其更名为刘尼，谎称汉宗室后嗣，建立政权，设置百官。江沔间一时蜂起，竖牙旗，鸣鼓角，从者如归，一月间竟达30000人。后张昌率领起义军打败西晋官军，阵斩平南将军羊伊、镇南大将军新野王司马歆等，西晋官军“征镇不能讨，皆望尘奔走”。此后张昌别将石冰领兵东进江、扬二州，击走扬州刺史陈徽，攻占孙吴旧都建邺（今南京），诸郡都被攻克。临淮人封云也起兵响应，等地攻大徐州。八月，在西晋官军的猛烈进攻下，张昌战败于江夏，而石冰、封云仍然在扬、徐坚持战斗，同时起义军将领抗宠屯兵会稽，赵屯兵芜湖，孟徐、陆珪等屯兵庐江。当时江东大族豪强实力非常雄厚，他们拥有“牛羊掩原隰，田池遍布千里”的庄园，庄园里“僮仆成群，闭门为市。”为了保卫自身利益，江东大族周玘等联合起来，组织地主豪强武装，与起义军对抗。十二月，周玘与前南平内史王矩同推随前吴兴太守顾秘任扬州九郡都督，主管军事，发檄诸郡，杀死石冰任命的将军。于是，周玘起兵于义兴、贺循起兵于会稽，华谭、甘卓、葛洪也都纷纷起兵攻打起义军。石冰派遣将领羌毒率兵数万抵周玘，兵败被杀。石冰则进军寿春（今安徽寿县），西晋都督刘准惊慌失措，无计可施。这时，广陵度支陈敏督运粮、兵在寿（今安徽寿县）春，向陈准请战，陈准增拨一部分兵力给陈敏，命令他出战。陈敏与石冰交战几十次，打败石冰，与周玘联合兵力围攻建邺。第二年三月，石冰北上投奔封云，封云手下的司马张统叛变，杀了石冰、封云出来投降，扬、徐农民起义终于在江东大族与西晋官军的联合镇压下失败了。“一定江南”后，陈敏因军功升迁广陵相，而周玘、贺循等不言功受赏，各自散众回家。
当时北方大乱方殷，无暇顾及江东。陈敏自以为勇略无敌，暗中有割据江东的野心。永兴二年（305年）十二月，执政司马越任命陈敏为右将军、前锋都督，委以漕运江南粮食供应朝廷之任，陈敏拥兵屯割据历阳（今安徽和县）。适逢吴王常侍甘卓弃官往东归陆至历阳，与陈敏他互相勾结，缔结婚姻，使甘卓假传皇太弟令，拜陈为扬州刺史。为笼络江东大族豪强，他又拜顾荣为右将军，贺循为丹杨内史、周玘为安丰太守。江东大族豪强、名士加将军、郡守等40余人。接着，陈敏派其弟陈恢等南侵江州，赶走原江州刺史应邈；派其弟弟陈斌东略诸郡，赶走原扬州刺史刘机、丹杨太守王广等。陈敏占领建邺后，又让部属推举自己为都督江东诸军事、大司马、楚公、加九锡，进而声称亲受皇帝诏命，（今南京）北上奉迎銮驾。江东大族需要有一个像孙权兄弟那样的人物雄踞江东，以保障他们家族的利益，但他们对陈敏及其子弟才智不足而骄横跋扈有余感到失望，周玘称病不就职，贺循佯狂得免，顾荣还在犹豫观望。永嘉元年（307年）二月，司马越的幕僚华谭写信给顾荣等说：“朝廷以陈敏功微，授以上将之任，而他逆天而动，阻兵作威，上辜负朝廷宠授之荣，下负宰相信任之思惠，虽有长江之险，实际危如朝露。吴郡、会稽二地的仁人并受国宠，或剖符名郡，或列为近臣，而更辱身奸人之朝，降附叛逆之党，难道不感到害羞吗？孙坚父子都是英杰之才，今陈敏才七第顽冗、六品下才，诸君竟俯首听命，乃自甘其辱，一旦六军清定建邺，将有什么脸面复见中州人士？”顾荣等人接到书信，脸上皆有愧色。于是，周玘、顾荣派人使密报都督刘准，请他派兵临江，他们将在内部策应。陈准派刘机等领兵讨伐陈敏。陈敏以其弟弟广武将军陈昶守卫乌江，以弟弟历阳太守陈宏守卫牛渚。广武将军府司马钱广是周玘同郡人，周玘指使他杀死陈昶，然后宣布已经杀死陈敏，如有敢妄动者诛灭三族。钱广驻扎于朱雀桥南，陈敏遣甘卓讨伐钱广，配以精锐甲兵。顾荣与周玘私下里对甘卓说：“如果江东割据够成功，我们应当共同赞助，但今天看来必败无疑。我们接受陈敏官禄，事败之日，必将被斩首送往洛阳，题曰逆贼顾荣、甘卓之首。这不仅是身败名裂，而且辱及万世，岂能不改弦更张！”甘卓听从了二人的话，遂称有病，迎女还家，与顾、周及纪瞻一同发兵攻击陈敏。顾荣军的士卒对陈敏军的士卒喊话道：“你们替陈敏拼命，本是因为有顾、周，现在他们和陈敏已经分道扬镳了，你们还为谁卖命？”陈敏军众开始还有些迟疑，一见到顾荣挥动白羽扇，便一哄而散。陈敏单骑逃窜，终被追获，被斩于建邺。“二定江南”为东晋的建立开辟了道路。这年九月，琅邪王司马任安东将军、都督扬州江南诸军事、假节，移镇建邺。
吴兴人钱，因起兵讨伐陈敏有功，被司马越授以建威将军之职。永嘉四年（310年）二月，洛阳告急，司马越擢升钱为建武将军，令钱赶去率部众入洛阳增援。同时被征入洛阳的还有扬州刺史王敦。钱率军进抵广陵，听说刘聪大军已经逼近洛阳，心生恐惧，按兵不动。司马睿督促甚急，限以军期，钱于是谋反，企图先杀王敦。王敦知道后逃回建邺，钱于是杀度支校尉陈丰，焚毁粮仓，自称平西大将军、八州都督，劫持孙皓的儿子孙充，立为吴王，后又杀掉孙充，率军渡江南下进攻义兴。司马睿派遣将军郭逸、都尉宋典等讨钱，但都因兵少不敢接战。三月，周玘又率领当地地主武装增援郭逸，很快消灭钱。这就是“三定江南”。
