龙湾之战后，陈友谅和朱元璋双方进行了无数次拉锯战：陈友谅手下猛将张定边重新收复安庆，接着朱元璋又派兵攻下安庆；陈友谅的江西行省丞相胡美投降朱元璋，把龙兴先给朱元璋，朱元璋将龙兴改名为洪都府，没多久洪都又被陈友谅占去，两个月后，朱元璋的侄儿朱文正、赵德胜与邓愈再次把洪都抢回来。
陈友谅吸收上次失败的经验教训，没有再贸然率领大军和朱元璋决战，而是等待机会，这个机会终于在至正二十三年（1363）被他等到了。
陈友谅和朱元璋进行拉锯战的时候，北方韩林儿、刘福通领导的红巾军的处境越来越不妙，起初北方红巾军形势一片大好，曾经横扫中原，占领汴梁、开封。汴梁是宋朝故都，韩林儿、刘福通既然假托宋后，对汴梁自然是非常重视的，攻下汴梁之后，就把汴梁作为都城。然后刘福通兵分三路伐元，红巾军达到全盛时期。然而红巾军内部派系较多，人员龙蛇混杂，经常互相攻伐，譬如东路军的首领毛贵，非常有才能，一路攻克青州、沧州、济南等地，甚至一度打到元大都附近。同为红巾军将领的赵均用因为自己地盘丢了，就跑到山东投靠毛贵，没多久竟然杀害毛贵，毛贵的部将又回师攻打赵均用，将赵均用杀死，东路军从此一蹶不振。
元朝陕西平章政事察罕帖木儿见山东红巾军自相残杀，趁机领兵攻打大宋的都城汴梁。这个察罕帖木儿统兵有方，是元朝的柱石，非常有名，他有个同样非常有名的养子，叫扩廓帖木儿，汉名叫王保保，这个养子其实是他的外甥。另外王保保有个更有名的妹妹，汉名叫赵敏。
在察罕帖木儿强大的攻势下，刘福通守不住了，只好带着数百骑保着韩林儿逃往安丰，察罕帖木儿趁机又连下红巾军山东的大片地区，接着围攻益都，红巾军奋起抵抗，在益都和元军展开血战。没多久察罕帖木儿被降将田丰所杀，察罕帖木儿的外甥王保保继续围攻益都，刘福通领兵救援，也大败而归，益都最终被攻陷，田丰等人都被王保保杀掉。
至正二十三年（1363）二月，张士诚见安丰空虚，让弟弟张士信、大将吕珍率大军围困安丰，连攻多日，城中粮食吃光，已经到了人吃人的地步，甚至有的士卒吃人油炸的泥丸充饥。刘福通见安丰难以坚守，派人到应天，求救于朱元璋。朱元璋接到求救信后，犯了一个天大的错误，这个错误差点把他自己的整个基业葬送掉。
刘福通的使者到应天告急，朱元璋准备带兵去救应安丰，理由有两个：第一，名义上自己还是听命于小明王韩林儿的，自己是大宋的吴国公，不能不救大宋的皇帝；第二，如果安丰失守，北方红巾军将会土崩瓦解，少了北方这个屏障，自己也会直接面临元军的威胁。刘基坚决反对，理由也有两个：第一，陈友谅在长江上游虎视眈眈，一直在等待机会，现在倾军去救援安丰，如果陈友谅乘虚攻打应天怎么办，何况除了陈友谅，还有一个张士诚呢；第二，韩林儿名义上是朱元璋的皇帝，如果朱元璋把韩林儿救出来了，怎么安置他，还让他继续当皇帝吗？
朱元璋没听从刘基的意见，仍然带着徐达、常遇春等猛将一起去救安丰，到了安丰，常遇春三战三胜解了安丰的围困，又击败了张士诚过来救援的左君弼军。但是战斗结果有点意外，朱元璋还未到安丰的时候，刘福通就已经战死了，所以只救出来小明王韩林儿，朱元璋有点哭笑不得，居然真的像刘基预料的那样，自己劳而无功，却得到一个烫手的山芋。朱元璋无奈，只好把韩林儿送到滁州继续当皇帝。皇帝自然要有宫属妃嫔，韩林儿在汴梁，后宫加百官一共有好几千人，汴梁沦陷，都成了察罕帖木儿的俘虏，同时还有大量的符玺、印章、宝货也都成了察罕帖木儿的战利品，朱元璋既然还认韩林儿当皇帝，就要给他置办这些。
朱元璋去救安丰的同时，陈友谅就开始行动了，他等这个机会等太久了，终于朱元璋走错一步。陈友谅为这次进攻准备了两年多，在这两年多时间里，陈友谅又建造了几百艘更为恐怖的大船，这种船高数丈，分三层，上边用来跑马作战，下边是划船的船夫，并且上下都分割开，说话都听不到，一旦打起仗，即使上边已经败了，下边的人不知道上边的情况，还是会照样安心划船。为报上次龙湾惨败之仇，陈友谅这次是举国而来，号称六十万大军，一路浩浩荡荡，顺江而下。
这是千载难逢的好机会，朱元璋远在安丰，应天空虚，如果陈友谅率领舟师直接攻取应天，或许历史就会改写，但是陈友谅也犯了个天大的错误，这个错误不但让他错失良机，而且万劫不复。
