唐太宗到了晚年，随着年龄的增长和健康状况的变化，使得他对死亡产生了极大的恐惧，为了“长生不老”、延年益寿，太宗甚至服食丹药。从史书的记载来看，贞观十六年（642）前，太宗多次外出狩猎，骑射娴熟，可见其身体状况很好。而贞观十七年以后，史书上记载太宗外出狩猎的次数仅有一次，说明太宗的健康状况急剧下降。太宗身体状况的变化除了年龄的增长以外，还有精神方面的打击。首先，太子和魏王的谋反事件对太宗的影响很大，特别是当太子被贬到外地后仅仅两年就病死，太宗郁郁寡欢，甚至产生过轻生的念头。而在这个时候，那些和唐太宗情同手足的一大批开国功臣如高士廉、魏征等人又先后去世，对太宗的影响也很大。还有一个事件，直接可以看出太宗的身体状况非常不好。
虽然已经立李治为太子，但唐太宗对太子的“仁弱”颇为忧虑，他担心太子性格上的这些不足使他难以有效地治理国家，撑起大唐的天下。为进一步培养太子，太宗不仅把长孙无忌、房玄龄、李勣、马周等当朝重臣调任东宫辅佐太子，还不顾满朝反对之声，决定御驾亲征率兵攻打高句丽，彻底解决辽东问题，不把难题留给“仁弱”的太子。贞观十八年（644）十月，太宗让房玄龄、李大亮等人留守京师辅佐太子总理朝政，自己率部队前往洛阳，开始了自己的辽东征程。贞观十九年九月，辽东战况不尽人意，太宗以“辽左早寒，草枯水冻，士马难久留，且粮食将尽”为由，下令班师。就在回来的途中，太宗得了“痈疽”，即恶性脓疮，以致于只能乘坐步辇，被士兵们抬着，从定州回到了并州，又在并州休养了一个多月，才控制住病情。
太宗为何突然得了“痈疽”？据史料记载，在安市攻坚战的后期，李勣等人指挥军队猛攻安市，唐太宗作战一向身先士卒，这次战争也不例外，他离城极近，竟能清晰地听到安市城中有鸡猪的叫声，他对李勣说：“围城这么久，城中粮食差不多吃完了，炊烟也越来越少，现在鸡猪的叫声这么大，一定是城中在大飨士卒，准备吃饱了在夜间袭击我们，应严阵以待，防备他们。”这一夜，数百高句丽士兵果然缒城而下。李世民听说此事后，“自至城下，召兵急击，斩首数十级，高（句）丽退走”。他这般亲临战场，很可能是中流矢导致“痈疽”。由于太宗病情的影响，唐军不得不先退到并州修整歇息，然后直到第二年才开始返回京城，到三月才到达长安。并州离长安一千三百多里，这样的长途跋涉，再加上战争失利，太宗心情郁闷，刚回到京城，就再一次病倒，不得不把政事交给太子李治处理。
贞观二十一年（647）正月，太宗的病情刚刚好转，到二月又得了“风疾”，即中风，瘫痪在床上。经御医诊治，半年后病体稍愈，可以三天上一次朝了。若继续边治边养，说不定会逐渐康复的。可是，此时的唐太宗却迷恋上了方士们炼制的金石丹药，不但希望这些“仙丹”能治好自己的病，而且希望“仙丹”能使自己长生不老。
丹药又称仙丹，是古代方术之士用铅砂、硫磺、水银等天然矿物作原料，用炉鼎烧炼制成的药物。相传吃了丹药就可以百病不侵长生不老。因此，中国古代不少皇帝对丹药的追求乐此不疲。中国的炼丹术，源自远古时期人们对长生不死的向往，战国时期方术盛行，一些方士认为只有金石之类的不朽之物方能成就人的不死之身，用金石炼丹由此肇始。东汉末年随着道教的产生，炼丹术与道教追求长生不老的修炼实践相结合，日趋兴盛。炼丹服药在两晋南北朝和隋唐时期蔚然成风。强盛的唐帝国势力达至葱岭一带，与西亚地区的贸易往来空前繁荣，源源涌进的波斯物产对炼丹术在唐代达至极盛无疑起到了推波助澜的作用。雄才大略的唐太宗年轻时曾嘲笑秦皇汉武迷恋方术和寻求丹药，他说：“神仙事本是虚妄，空有其名。秦始皇非分爱好，为方士所诈，乃遣童男童女数千人，随其入海求神仙，方士避秦苛虐，因留不归，始皇犹海侧踟蹰以待之，还至沙丘而死。汉武帝为求神仙，乃将女嫁道术之人，事既无验，便行诛戮。据此二事，神仙不烦妄求也。”说这番话时他二十九岁，正意气风发，雄视古今，大概压根也不会想到，有一天他会重蹈他所嘲笑的秦皇汉武的覆辙，也会因为重病缠身而不得不寄希望于丹药。
唐太宗服用了国内方士炼的丹药后，并无效果，但他并不甘心，以国内方士的道术太浅为由，又派人四处访求国外高人。此时朝中有不少人开始迎合太宗，并为其推荐术士。贞观二十二年（648），大臣王玄策在对外作战中，俘获了一名印度和尚，名叫那罗迩娑婆，把他敬献给唐太宗。这个印度和尚对唐太宗吹嘘自己有二百多岁，专门研究长生不老之术，并信誓旦旦地说，吃了他炼的丹药，一定能长生不老，甚至可以在大白天飞升到天宫里去成为仙人。病入膏肓的唐太宗此时惟寄长生希望于万一，竟被这个印度和尚说动，不但让这个印度和尚住进了豪华的驿馆，还给了他最高规模的待遇。那罗迩娑婆在取得唐太宗信任后，见太宗催促药物，就故意开出一大串稀奇古怪的药名，以拖延时间。太宗看到药方后非常高兴，倾全国之力按药方采集诸药异石。一年之后，“长生不老药”终于配制好了，唐太宗迫不及待，毫不迟疑将这剂药全部服用。吃了那罗迩娑婆的丹药，太宗不仅没有康复，甚至没有好转，反而身体状况急剧恶化。而也是在这个时候，马周、房玄龄等众多股肱大臣也相继离世，缔造贞观时代辉煌的人杰所剩无几，太宗不禁伤感不已。
贞观二十三年三月，唐太宗李世民拖着病重的身躯来到显道门外，宣布大赦天下，这是他最后一次上朝。随后，太宗便宣布由太子李治总理朝政。四月，太宗来到翠微宫专心养病，而这个时候他已经病入膏肓。五月，太宗知道自己时日无多，开始安排后事，他把太子叫到身边，亲授秘计，然后亲自把李勣贬到叠州，好让太子即位后召回他让其忠心辅佐。事隔三天，功勋卓著的大唐战神李靖去世。又过了八天，太宗因为服用那罗迩娑婆炼制的丹药，毒性发作而生命垂危，这个时候，他紧急下诏，召太子李治、长孙无忌和褚遂良三人进宫，然后写下遗诏，用最后的力气嘱托长孙无忌和褚遂良忠心辅佐太子。之后，太宗七窍流血中毒暴毙，时年仅五十二岁，是中国历史上被“长生药”毒死的第一个皇帝。
