第9章 丙型肝炎合并其他病毒感染的治疗 (1)
众所周知，HCV病毒主要通过输血、输用血制品、静脉用毒品、母婴以及性乱等方式传播，相似的传播途径导致部分丙肝患者存在双重甚至多重病毒感染情况［合并/重叠感染HIV病毒和（或）HBV病毒等］，尤其在静脉注射毒品、同性恋、血友病、多次输血、长期血透等特殊人群中更为常见。
一、 合并HIV的治疗
1.流行病学在全世界超过4200万HIV/AIDS感染者中，有23%～75%为HCV/HIV双重感染。通过流行病学调查表明，不同的国家（地区）、不同的社会背景、不同的人群、不同的传播方式导致双重感染率的差异。有研究表明，经血液途径而导致混合感染的概率显著高于经性接触者，可达50%以上，尤其是经污染的血液或静脉注射毒品而感染的HIV者中，HCV/HIV的双重感染率分别高达88%和99%。一项对160例血友病患者的调查表明，70.6％有HCV/HIV双重感染。而在性接触中双重感染率均相对较低。西班牙的一项调查发现，在294名无静脉注射毒品的性工作者中，有6%是HCV/HIV双重感染者。
2. HCV合并HIV双重感染对病程的影响HCV对HIV病程进展的机制尚不明确，一些学者推测HCV相关的免疫激活和在有效ART治疗后免疫重建受损可能加速HIV进展，也有人认为HCV的基因型不同对双重感染者影响也不同。在一项3 111例瑞士患者接受HA ART治疗的研究中，Greub等人观察到，在感染HIV的患者中，感染HCV是一个与进展到艾滋病以及艾滋病相关死亡的独立危险因素，这项结论的得出来源于HCV/HIV阳性的患者接受有效ART治疗后CD+4细胞恢复受损。然而，由于HIV单菌感染与HCV/HIV双重感染的患者在一些重要的社会和医疗特征上具有大量不同，例如是否滥用药物与饮酒、是否存在精神疾病等，研究员不能把所有可能危害双重感染者的致混淆因素一一区别开来。也有一些其他的研究认为双重感染不影响HIV感染者对ART治疗反应以及HIV疾病进展。Sulkowski等在队列研究中未能找出HCV感染和HIV疾病的独立关联，从而认为在HIV单菌感染与HCV/HIV双重感染的患者间接受HA ART治疗后在HIV相关的死亡率上没有显著区别。
HCV/HIV双重感染可加速HCV疾病进展。由于HA ART治疗可延长HIV感染者生存时间，降低HIV直接致死率，因而由HCV感染引发的慢性肝脏疾病则成为了双重感染者的主要死亡因素之一。与HCV单菌感染者相比，HCV/HIV双重感染者HCV RNA滴度更高，而且肝纤维化、肝硬化进展速度更快，出现终末期肝病、肝细胞癌的概率更高。有效的ART治疗能减缓肝脏纤维化速度，但一些研究却显示某些患者尤其是患慢性丙肝的患者接受ART治疗后出现肝酶升高以及肝脏脂肪变性。HIV介导的免疫抑制表现在HCV的易复发和（或）免疫介导的HCV清除受损。研究表明双重感染者血清HCV滴度较HCV单菌感染者明显升高，而这种区别与HCV基因型无关，却显示与较低CD+T细胞数相关联，提示在病毒血症与细胞天然免疫之间的联系。
丙型病毒性肝炎防治新进展由于双重感染者需要同时接受抗HCV、HIV两种病毒治疗，增强了药物诱导的肝毒性危险。通过多项研究表明，肝损伤尤其主要表现在奈韦拉平和足量利托那韦的使用后，低剂量利托那韦（<200mg/d）尚未表现出明显的肝毒性。这些药物的应用与HCV以及肝脏毒性相关的潜在机制尚不十分明确，但在某些患者肝酶升高可能为HA ART治疗后免疫重建的表现。在免疫恢复后，CD+T细胞数量升高，免疫细胞鉴别清除受染HCV肝细胞的能力增强。但是目前尚缺乏直接体内证据。
3.在双重感染者中HCV的治疗制定一个合适的治疗方案是治疗成功的前提。相对于单纯HCV感染者，双重感染者对干扰素治疗的反应率下降。相对于单纯HIV感染者，双重感染者经HA ART治疗后CD+T细胞的上升速度明显减慢，这给治疗带来一定的难度。
在2005年法国巴黎召开的国际肝脏病学、传染病学专家会议上对慢性丙型肝炎合并HIV感染的治疗给出了指导方案。治疗前需对抗病毒治疗可能得到的益处与治疗相关的毒性进行比较。对于HCV基因2型和3型的患者以及基因1型且低滴度病毒载量(HCV RNA<800 000U/ml)的患者，抗病毒治疗可以得到较高的SVR率（约60％）。对于基因1型和较高病毒载量的患者SVR率较低（约18％）。除了病毒学方面的因素，患者因素也能预测HCV治疗反应，例如种族之间的差异，是否存在潜在精神方面疾患，例如抑郁症等。此外慢性丙肝的严重程度也可影响抗病毒治疗效果，失代偿期肝硬化就是干扰素治疗的禁忌证。
饮酒及滥用药物虽然不是干扰素治疗的禁忌，但也可影响抗病毒治疗的效果。HIV疾病所处阶段也是需要考察的主要因素。由于HA ART治疗中，CD+T细胞计数是预测治疗反应最佳的指标，CD+T细胞计数越高，治疗的反应性越好。当患者CD+T细胞计数较高时，HA ART治疗可以暂缓，首先考虑抗HCV治疗。抗HCV治疗中使用的干扰素会使患者的CD+T细胞计数下降，治疗初期CD+T细胞计数很低将加重机会性感染的危险，若抗HCV治疗开始前，患者的CD+4T细胞数较低，则主张先给予HA ART治疗。当CD+T细胞计数升高时再进行抗HCV治疗，同时监测CD+T细胞计数的变化，根据其变化情况调整治疗方案。对于CD+T细胞计数的界限，美国肝病及感染病协会并未给出具体数值，有专家推荐分别为200个细胞/μl和500个细胞/μl。
对慢性丙肝的治疗目标是清除病毒或持续病毒应答，从而达到组织学改善，降低进展至肝硬化、终末期肝病、肝细胞癌的风险。双重感染者由于HIV影响可能出现抗HCV阴性的检测结果，所以临床怀疑HCV感染者必须同时检测HCV RNA。在治疗前进行肝活检可以明确HCV相关的肝病变程度，也能提供一些并存疾病的信息（例如酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、线粒体毒性等）。内镜也能通过评估食管静脉曲张趋势推测肝硬化程度。已经进展至肝硬化的患者需要定期进行血清AFP水平检测以及肝脏影像学检查（B超、CT、MRI等）。
干扰素联合利巴韦林是国际公认的抗HCV的标准治疗方案。对于双重感染者有研究表明，聚乙二醇干扰素联合利巴韦林比普通干扰素联合利巴韦林具有更高的SVR率，在HCV基因1型及4型差异更为明显，由于地达诺新具有明显的线粒体毒性，在抗HCV治疗期间不建议联用。
