燕王朱棣打着“清君侧”的旗号，发动“靖难之役”，道衍和尚（姚广孝）到北平郊外送行。临别前，道衍突然跪下，向燕王低声密语：臣有一事相托。
朱棣问：什么事？
道衍说：南方有个方孝孺，素有学问操行，你打下南京，他一定不肯投降归附，请不要杀他。如果杀了，那么天下的“读书种子”就断绝了。
道衍皈依佛门，却精通儒学，与文坛知名人士交往密切，说方孝孺是“读书种子”，可谓确评。《明史·方孝孺传》说他自幼机警聪明，双目炯炯有神，每天读书厚达一寸，乡人称赞他为“小韩子”。长大后，师从宋濂。宋濂门下名士辈出，无人可以和他比肩，先辈胡翰、苏伯衡也自叹不如。他的学问好，却对文艺不屑一顾，而以“明王道，致太平”为己任。看来，“读书种子”是名副其实的。
方孝孺，字希直，一字希古，浙江宁海人，济宁知府方克勤之子。父亲因受“空印案”牵连处死，他扶丧归乡，悲恸行路。丧期过后，再从宋濂学习，成为宋濂门下的大弟子。他一生对宋濂执弟子礼，每每见到老师手迹，或谈及老师的事迹，动辄涕泪满襟。宋濂坟墓在夔州，每次路过，必定前往扫墓，痛哭一场才肯离去。
洪武十五年（1382）经翰林学士吴沉、揭枢推荐，受到皇帝召见，朱元璋问揭枢：你和方孝孺相比如何？揭枢回答很干脆：十倍于臣。朱元璋很喜欢举止端正的方孝孺，对皇太子说：此人应当历练老成以后再来辅佐你。可惜皇太子朱标早死，后来起用他的是皇太孙朱允炆。洪武三十一年七月，刚继位不久的建文帝，把他从汉中府教授的岗位上提拔为翰林院侍讲学士。所谓侍讲，就是在皇帝身边“备顾问”的机要秘书。皇帝读书有疑问，请他讲解；或者在上朝时，臣僚奏请是否可行，由方孝孺在屏风前面“批答”。建文帝对方孝孺极为欣赏，采纳他的建议，改革官制（如提升六部尚书为正一品等）；《太祖实录》、《类要》等文献，均由他任总裁。他的同乡——汉阳知县王叔英对他寄予厚望，写了一封很有理论色彩的信给他：
凡人有天下之才固难，能自用其才者犹难，如子房（张良）之于高祖，能用其才者也；贾谊之于文帝，不能自用其才者也。子房之于高祖，察其可行而后言，言之未尝不中，故高祖得以用之。贾谊之于文帝，不察其未能而易之，且又言之太过，故大臣绛、灌之属，得以短之，于是文帝不获用其言。方今明良相逢，千载一时，但天下之事，固有行于古尔亦可行于今者，如夏时周冕之类是也；亦有行于古而难行于今者，如井田封建之类是也。可行者行之，则人之从之也易；难行者行之，则人之从之也难。
这封信看起来玄虚高深，其实是在给方孝孺指点迷津，不要书生气太足，方氏也深以为然，但一涉及朝廷政治，他忍不住要发思古之幽情，羡慕古代的文治，并且想见诸行事。巧的是建文帝也有类似爱好，两人所见略同。因此焦竑《玉堂丛语》说，方氏辅佐皇帝策划国家大政方针，过于泥古，所以“卒无成效”。
燕王朱棣以“清君侧”为名，发兵南下，“锐意文治”的建文帝，还在和方孝孺讨论“周官法度”——《周礼》那套典章制度，军事都交给兵部尚书齐泰、太常卿兼翰林学士黄子澄二人处理。建文元年（1399）年底，按照皇帝旨意建成“省躬殿”，安置古书圣训，方孝孺遵旨撰写铭文，彰显“省躬”的宗旨：“天下国家之本在君，君之所以建极，垂范四海者在身，置此身于无过之地。”看来朱允炆和方孝孺都是理想主义者，意在长治久安，而忽略了眼前的危险。
建文三年四月，皇帝命方孝孺起草诏书，派大理寺少卿薛嵓前往北平，当面交给燕王朱棣。诏书洋洋数千言，大意是：赦免朱棣的罪状，要他“罢兵归藩”。
朱棣问薛嵓：皇上说了些什么？
薛嵓回答：皇上说，殿下早上罢兵，朝廷晚上就撤回讨伐之师。
朱棣根本不相信：这不是在哄骗三尺小儿吧？
五月间，燕王军队进驻大名府，遭到守将盛庸的阻击，断绝粮饷通道。朱棣派军官武胜前往南京，对建文帝说：朝廷已经允许罢兵，而盛庸等发兵断绝我粮饷，显然违背诏书所言，背后必有主使者。建文帝信以为真，竟然想撤回讨伐之师。方孝孺极力劝阻：讨伐之师一旦撤回，就不可能再次聚集，假如燕师长驱直入，进犯京师，怎么抵御呢？果然，朱棣派都指挥李远率领六千轻骑直奔南京而来。
这时薛嵓回到南京，向皇帝报告：燕王语直而意诚，其将士同心同德，南军虽然数量众多，但骄傲懒惰，缺乏谋略，决无胜算。建文帝听了，踌躇不决，诚如薛嵓所说，难道朝廷理屈？难道齐泰、黄子澄误我？方孝孺一针见血地指出：这是薛嵓为燕王游说，千万不可上当。方孝孺的分析是对的，朱棣进入南京后，薛嵓立即倒戈投降，即是明证。
方孝孺一介文人，不能指挥军队，只能在计谋上出力。他知道朱棣的三个儿子之间矛盾很深，长子朱高炽作为“世子”，是法定继承人，因为过于仁恕，不为朱棣所喜爱；次子朱高煦酷似父亲，随父征战，最受朱棣喜爱；三子朱高燧也觊觎“世子”的位子，勾结太监高俨暗中监视朱高炽的一举一动。方孝孺对此了如指掌，使用反间计，代替建文帝写了一封信给朱高炽，信的主旨是“令以燕自归”，劝导他归附朝廷，事成之后封为燕王。朱高炽为人正派，深知在此敏感时期，不可私自与朝廷交往，没有拆阅这封信，把来人和信件一并送到朱棣军中，听凭父亲发落。太监高俨偷偷向朱棣密报，世子朱高炽私通朝廷。朱棣颇为怀疑朱高炽，在身旁的朱高煦乘机进言：“世子故与建文善厚。”朱棣大为恼怒，正巧这时信使押到，朱棣拿起信件一看，还未拆封，便问来使：世子说了些什么？来使回答：世子说“臣子无私交，何敢发私书”。朱棣恍然大悟，拍着桌子流着眼泪说：啊呀，差一点杀了我的儿子！
建文四年，燕王朱棣的军队从瓜洲渡过长江，逼近龙潭，京师震惊。朱允炆焦急地徘徊于殿廷间，向方孝孺问计。当时廷臣都劝皇上迁都浙江或湖广，再图光复。方孝孺力排众议，说：城中尚有禁军二十万，完全可以坚守，以待援兵；即使事势不济，国君为社稷而死也是正道。
朱棣率军攻陷南京，立即公布“奸臣榜”，下令追捕建文旧臣，重金悬赏告发与扭送者。其中有文臣二十九人：太常卿黄子澄，兵部尚书齐泰，礼部尚书陈迪，翰林院侍讲方孝孺，御史大夫练子宁，右侍中黄观，大理寺少卿胡闰，大理寺丞邹瑾，户部尚书王纯，户部侍郎郭任、卢迥，刑部尚书侯泰、暴昭，工部尚书郑赐，工部侍郎黄福，户部侍郎卓敬等。这些建文旧臣落网后，都是要杀的，唯独方孝孺例外，朱棣想借重他的名声，为自己起草即位诏书。
当然，建文旧臣并不是铁板一块，有一些人本着“一朝天子一朝臣”的观念，纷纷“叩马首迎附”，并且“上表劝进”。名气较大的有：吏部侍郎蹇义，户部侍郎夏元吉，侍讲王景，修撰胡广，编修杨荣、杨溥，待诏解缙，给侍中胡荧、金幼孜等。燕王入城时，杨荣等前往迎接，谒请道：殿下是先谒陵，还是先即位？朱棣恍然大悟，次日举行拜谒孝陵的仪式之后，再在奉天殿举行即位仪式。被捕的“奸臣榜”中人，如郑赐、王纯、黄福等，都为自己辩解，自称“为奸臣所累”，乞求新皇帝恕罪。
方孝孺非等闲之辈，把士大夫气节看得比生命还重要，“忠臣不事二主”是最起码的一条，当然不肯屈服于“犯上作乱”的朱棣，披麻戴孝在午门外嚎啕大哭。锦衣卫官员把他关入监狱，他的学生廖镛、廖铭奉朱棣之命前往游说。方孝孺义正词严地斥责道：小子跟随我多年了，还不知道忠义是非？
朱棣把建文帝赶下台，自己当皇帝，必须由知名人士起草“即位诏书”，显示名正言顺，最佳人选自然是建文朝第一笔杆子——方孝孺。于是把他从监狱中放出来。方孝孺偏偏不识抬举，为建文帝披麻戴孝，在宫殿中放声哀号。
朱棣为自己军事政变辩护：我是仿效周公辅佐成王。言外之意，不是反叛而是来辅佐侄儿当好皇帝。
方孝孺知道他说的是假话，追问：你要辅佐的“成王”在哪里？
朱棣回答：他自焚而死。
方孝孺追问：既然你是来辅佐“成王”的，现在“成王”已死，为什么不拥立“成王”的儿子，而自己当皇帝？
朱棣讪讪地说：国家仰赖年长的君主。
方孝孺紧追不舍：为什么不拥立“成王”的弟弟？
朱棣无话可说，从宝座上下来，软硬兼施地说道：这是我们家的事，先生不必过于操心。我的即位诏书，非先生起草不可！
方孝孺绝非为了身家性命而瞻前顾后的人，拿起毛笔在纸上写了“燕贼篡位”四个大字，把笔狠狠地摔到地上，一面哭一面骂：死就死，诏书决不起草！
朱棣厉声喝问：你难道想快点死？难道不怕株连九族吗？
方孝孺毫不犹豫地回答：即使株连十族，也奈何我不得！
朱棣终于失去耐心，命武士把他的嘴巴割破，伤口直至耳朵，再度关入监狱。然后四处逮捕方孝孺的亲属、朋友、门生，每逮捕一人，就让他过目，来考验他的毅力。方孝孺根本不为所动。朱棣无计可施，把逮捕来的人当着他的面，一一处死。他开创了一个新记录，把“诛九族”扩大为“诛十族”。历史上的“诛九族”，是指父族四、母族三、妻族二；所谓“诛十族”，是在九族之外加上朋友门生“一族”。
据《殉国臣传》记载，株连而死的除了父族——方氏宗支以外，还有母族林彦法等人、妻族郑原吉等人。此外的第十族——朋友门生，有开国功臣德庆侯廖永忠的孙子——廖镛、廖铭兄弟，他们二人曾经受业于方孝孺，有师生之谊。老师死后，他们为之捡拾遗骸，埋葬于聚宝门外山上。因此受到株连，被逮捕处死。御史郑公智、陕西佥事林嘉猷，是方孝孺的同乡与学生，方孝孺曾经说过：将来能够帮助我的就是你们二人。刑部侍郎胡子昭，由于方孝孺推荐，参与《太祖实录》的编修；河南参政郑居贞，是方孝孺的朋友。这些人都被扣上“方孝孺党羽”的罪名处死。《殉国臣传》还说：“坐死者八百七十三人，外亲之外，亲族尽数抄没，发充军坐死者复千余人。”
面对令人胆战心惊的大屠杀，方孝孺坦然处之，当他亲眼目睹弟弟方孝友被处死，禁不住泪如雨下。弟弟咏诗安慰：
阿兄何必泪潸潸，取义成仁在此间。
华表柱头千载后，旅魂依旧到家山。
坚贞不屈的方孝孺最终被押往南京聚宝门外，凌迟处死。他慷慨就义，赋绝命诗一首：
天降乱离兮孰知其由？
奸臣得计兮谋国用猷，
忠臣发愤兮血泪交流，
以此殉国兮抑又何求？
呜呼哀哉兮庶不我尤！
时年四十六岁。他的妻子郑氏与两个儿子（方中宪、方中愈）自缢而死，两个女儿在押解途中，联袂投秦淮河而死，可谓一门忠烈。
永乐二十二年（1424）七月，明成祖朱棣去世，他的长子朱高炽即位（明仁宗），当即为惨遭杀戮的建文旧臣平反昭雪，他对大臣们说：“建文诸臣已蒙显戮，然方孝孺辈皆忠臣也。”第二天就下达诏书：建文诸臣家属发配到教坊司、锦衣卫、浣衣局以及功臣家充当奴仆的，全部释放成为良民，归还家产田地。
儿子代老子象征性地还了一笔孽债，虽然无补于屈死的冤魂，也已经难能可贵了。
