北条氏纲死于天文十年（公元1541年）七月，其子氏康继承一门总领和守护之位。古语有云：“将门不过三代”，而北条氏在第三代氏康的领导下，却达成了前所未有的辉煌胜利。值得一提的，就是与“严岛”、“桶狭间”并称为日本“三大奇袭战”的“河越之夜战”。
且说天文十四年（公元1545年），北条氏康进攻骏河，与今川义元对战于长久保城下，失败退兵。关东管领山内上杉宪政利用这个机会，以古河公方足利晴氏为号召，联络关东各诸侯兵马8万，号称20万，攻击后北条氏在武藏的重要据点——河越城。联军主将是宪政本人，副将则由扇谷上杉朝定担任。
河越城守将，乃是后北条氏第一名将、以“地黄八幡”为旗印的北条纲成。纲成本姓福岛，是今川氏辖下远州土方（一说高天神）城主福岛正成之子。正成在与甲斐武田信虎的合战中阵亡，家臣们保护其子前往小田原依附北条氏纲，氏纲以女妻之，准其拜领北条苗字，列为一门众，并赐“纲”字，遂称北条纲成。
北条纲成所部不足千人，无法抵抗数量数十倍于己的关东联军的猛攻，只得加固城防，严守不战；同时，快马前往小田原，请求家主北条氏康派发援军。然而氏康刚从骏河败回，深知此时出击，肯定败多胜少，于是派遣使者卑躬屈膝地请求和谈。上杉宪政虽然不允议和，但见后北条氏不敢援救河越之围，也就并不着力攻打，只将城池层层围住，想等其粮尽兵疲，自然开城投降。
就这样，河越城守了整整半年，毫无落城迹象。围城联军的士气逐渐涣散，据说阵中商人来往穿行，妓女开门接客，仿佛城下町（战国时代的城池大多等于城堡，商业区在城池之外，称为城下町）一般，哪里还有一点打仗的样子？
北条氏康侦察到联军这种状况，认为时机成熟了，于是在次年即天文十五年（公元1546年）的四月二十日，亲率8千精兵，趁着夜色奇袭河越。关东联军猝不及防，乱成一团，北条纲成也开门杀出，于是一夜之间，8万联军全线崩溃，副将上杉朝定也死于乱军之中。
河越之夜战，策划时间之久，一击而破之速，以及双方兵数对比之悬殊，在“三大奇袭战”中首屈一指。此战正式决定了关东地区的命运，从此八州之内，再没有力量可以抵挡后北条氏疾风烈火般的侵攻了。管领上杉宪政先是逃到上野的平井城，随即平井城被攻破，干脆亡命越后。天文二十三年（公元1554年）十一月，北条氏康攻克古河，立足利晴氏之子、自己的外甥足利义氏为古河公方，基本确立了关八州支配体制。
其实后北条氏得以在关东地区纵横如入无人之境，很大程度上得益于善得寺的会盟。那是氏康攻克古河前不久的事情，当年三月，氏康再次进攻骏河，今川义元向甲斐武田信玄（晴信）求援。这个时候，武田信玄正和越后的长尾景虎展开川中岛地区的争夺战，哪有余暇来理会姐夫今川义元的闲事。然而于理不能不有所表示，于势则一旦今川氏战败，后北条氏很可能以骏河为跳板进攻甲斐。于是武田信玄派遣使者前往两军阵中，表示愿为中人，进行和睦调解。
今川义元一心想西进上洛，可是摆不平后方的后北条氏，这个梦想永远只是泡影。情势如此，他立刻接受了武田信玄的建议，派重臣太原雪斋崇孚为联络人，往来斡旋，最终决定三家在骏河境内的善得寺签署盟约。这就是著名的甲骏相三国同盟，从此后北条氏可以全力于先祖早云三岛瑞梦的实现，今川氏则专心打通东海道西进，而武田氏也终于彻底保障了侧背，得以继续在川中岛地区的恶战。
上杉谦信关东出阵
后北条氏虽然称霸关东，却无力将八州彻底吞下，北条氏康面临着两大强敌：一个来自南方，是自第一次国府台合战后势力不退反伸的南总里见氏；另一个就是来自于北方、强大的越后骑马军团。
天文二十年（公元1551年），后北条大军进攻上野平井城，名将北条氏繁（纲成之子）身着尊胜陀罗尼母衣，挥舞沉重的铁棒，冲锋陷阵，敌军无不望风而逃。关东管领上杉宪政被迫逃出上野，于次年（公元1552年）来到越后，以收长尾景虎为养子、传给他上杉苗字和关东管领之位为条件，请求景虎出阵关东，攻击后北条氏。但长尾景虎刚想整兵起程，就陷入了川中岛长期鏖战的泥沼，动弹不得。
一直等到永禄二年（公元1559年），长尾景虎上洛谒见幕府将军足利义辉，得到义辉对其继承关东管领一职的允诺，才回到主城春日山，厉兵秣马，准备进军关东。为了牵制长尾景虎，当年九月，武田信玄发兵上野。
然而武田氏越是插手关东事务，长尾景虎就越是不能善罢甘休。次年（公元1560年）五月爆发了著名的“桶狭间合战”，今川义元败死，三国联盟缺了一个角，于是长尾景虎就利用这个机会，于八月间杀入关东平原。北条氏康想要先发制人，派其子氏政联合关东诸侯35万人北进，包围了只有700守兵的枥木城。长尾景虎率所部8千人来救，在离城一里半（日里一里半，约为8公里）外扎营。景虎登高而望，见关东联军阵列不整，不禁冷笑说：“是非我之敌也！”于是亲率23骑冲阵，所到处无不望风披靡，北条氏政狼狈逃回相模。
因为此次战败，受后北条制压的关东诸侯们骚动起来，纷纷脱离北条的控制，转向协助越后军，比如西上野的长野氏、东上野的横濑氏、下野的宇都宫氏、常陆的佐竹氏、上总的里见氏，以及武藏忍城的成田下总守长泰，等等。长尾景虎势如破竹，前锋直指后北条氏的居城——相模国小田原城。
北条氏康此时已经45岁了，不复昔日悍勇奋进的少年心态，他在仔细研究了长尾景虎的战法以后，将全部兵力收缩回小田原。小田原是当时天下第一难攻不落的坚城，氏康又加固了城防公事，储备了足够两年使用的粮草，专等长尾景虎前来攻城。
另一方面，氏康还请求盟友武田信玄出兵协助，威胁越后军的侧背。于是，信玄亲自披挂上阵，翻越碓冰峠进入关东，同时策动加贺、越中的一向一揆进逼越后。与信玄数度交锋的景虎，深知甲斐这只老狐狸不会随便为了盟友的兴亡而动用到自己主力，但是关东各路诸侯却被这一表面文章吓破了胆，逡巡着不敢前进。在谦信一再督促下，才在次年（公元1561年）三月攻入相模，关东联军11万兵马层层包围了小田原城。
然而，良机一去不再，此时高大的小田原城已如一道险山，难以攀越。越后军远来疲乏，粮草补给也逐渐困难，关东诸侯们又都心怀鬼胎，于是长尾景虎只好在围城半月以后退去，转往镰仓继任关东管领之位，改名上杉政虎（谦信），然后全军撤回越后。
上杉谦信参拜完毕镰仓鹤冈八幡宫，正式以关东管领的身份跃马归来的时候，发生了一件意想不到的事情。且说谦信所到之处，关东诸将无不下马行礼，唯有一人端坐在马鞍上不动，此人非他，正是忍城城主成田长泰。谦信见之大怒，冲过去挥起扇子打在长泰的脸上，把对方的乌帽子都打落了。
武藏国北部割据着被称为“武藏七党”的数家豪族，其中势力最强的就是成田氏。传说成田氏出于藤原家族，身份高贵，其祖先当年对源氏的八幡太郎义家都可不下马而行礼，因此成田长泰得意洋洋，骑在马背上傲视群雄。孰料上杉谦信并不了解这段往事，反以为长泰故意无礼，因此才给予小惩大戒。长泰脸面丢尽，怀恨在心，谦信前脚才离开关东，他就转身又投靠了小田原后北条氏。
时势正是如此，越后军一走，关东平原仿佛冰雪消融，巨兽一般的后北条氏又从冬眠中微笑着苏醒过来，重新压服关东各国的国人、豪族。上杉宪政曾要求谦信在关东攻略后给他上野一国养老，不过此后他一直待在春日山城，并没有真的回归上野——他的决策是正确的，最接近越后的上野国最终也没能保住。永禄五年（公元1562年）十一月，武田信玄、北条氏康联合进攻上野，上杉谦信再次关东出阵。拉锯战一直打到永禄九年（公元1566年），东上野的横濑氏（后改称由良氏）投降后北条氏，次年（公元1567年）西上野的长野氏被武田信玄攻灭，上杉谦信只保住了沼田一城而已。
第二次国府台合战
