有了伊吾与鄯善，西域的大门已经为唐朝所敞开，如何控制整个西域也已经放上了唐王朝的议程表。经营西域对于唐王朝而言有着重要的现实意义，就内部来说，控制了西域既可张扬国威，又保证了丝绸之路贸易的繁荣；就对外来说，控制了西域就可以牵制和削弱北方游牧民族的势力，并进而保障河西、陇右的安全，防止南、北两个方向游牧民族势力的汇合，正是所谓的“欲保秦陇，必固河西；欲固河西，必斥西域”，对于已经控制了伊吾与鄯善的唐王朝而言，横亘在唐朝西进道路上的高昌国（国都高昌城，今新疆吐鲁番东南高昌旧址）便显得愈发碍眼。
高昌国在西域诸国中是一个特殊的存在，这个国家的国人构成以华夏人为主，前身是汉朝屯驻西域的戍卒所建立的营垒，原名高昌壁，经过漫长的时间，演变为高昌郡，最终因为柔然、突厥兴起而分离出去，演变成为高昌国。但是其文字、社会风俗、礼仪文化等依然一如中国，为当时中原王朝的铁杆藩属国之一。在隋代，高昌国王麴（qu）文泰亦与隋朝关系非常密切，号称当时“西域所有动静，辄以奏闻”。其子独文泰嗣立，后隋灭唐兴，麴文泰还曾偕其妻宇文氏亲诣长安朝觐。当然唐朝对他的忠诚亦有不低的回报，当时就赐其妻李姓，封常乐公主，预宗籍，待以国婿礼，规格极高，可见其受到的重视。
可是此时西突厥的乙毗咄陆可汗结束了族内的斗争，一统西突厥。原本西突厥一向与中原王朝友好相处，不但可汗均受唐朝册封，甚至为了对付******与唐朝还保持着军事同盟的关系。可是这种情况在乙毗咄陆可汗继位后却发生了剧烈的转变。首先唐帝国在消灭******以及吐谷浑之后国力日盛，国威远播四方，此时唐帝国西部边境已经与西突厥接壤，受西突厥控制的西域诸国纷纷向唐帝国进行朝贡。这就导致了西突厥的强烈不安，因此决心切断西域诸国与唐帝国的联系。由于高昌国所在的位置为丝绸之路咽喉地带，战略位置极其重要，于是高昌国便成了西突厥的重点开刀对象。
乙毗咄陆可汗当时向高昌国施加了强大的压力，他一面委任重臣阿史那步真率兵进驻可汗浮图（今新疆吉木萨尔北破城子），用武力威胁高昌。接着又派遣宗室阿史那矩入高昌作为监国，从而操纵高昌国政。另一方面将隋末逃亡至******，后来又沦落至西突厥的华夏子民迁徙至高昌，充实了高昌国的劳动力，以此利诱之。于是高昌国王麴文泰对唐朝的态度急剧变化，他首先中断了与唐朝的传统宗藩关系，不再朝贡。唐朝遣使责其“无藩臣礼”。麴文泰居然置若罔闻，还拒不遣返流落在高昌的华夏之人。李世民登基后对于这个问题极其重视，发诏令隋末沦亡的华夏士民，务令遣归，而麴文泰强行将这些人留下，匿而不应。再又阻断西域诸国的贡道，扣留他们去唐朝的贡使。还跟当时继突厥之后新兴的草原霸主薛延陀可汗说：“你既然已经贵为可汗，跟唐天子是平起平坐，何必拜唐朝派来的使者？”最后甚至与西突厥联兵进攻唐朝的伊州（治今新疆哈密），甘心成为西突厥在西域的打手，成为反唐的重要角色。如此行为，是可忍孰不可忍！
于是唐帝国于贞观十三年（公元629年）12月正式下诏讨伐高昌国。此战兵部尚书侯君集以军神李靖亲传弟子的身份拜交河道行军大总管，左屯卫大将军薛万均为副总管，率左武卫将军、上柱国、中郎将薛孤吴仁，左武卫将军牛进达，左屯营将军姜行本等三行军总管，及沙州刺史刘德敏，中郎将伯屈昉等唐军十五万，另以契宓何力领突厥、契宓等族步骑数万从唐军西征。为了进军西域，打通丝绸之路，唐帝国动员了如此庞大的兵力，可见对此战的重视程度。唐帝国贞观十四年（公元640年），唐军渡戈壁，当时军容之壮盛被形容为“铁骑亘原野，金鼓动天地，高旗蔽日，长戟彗云”。凛冽的辛气直让天地均为之颤抖。
可是麴文泰面对如此强劲的军事压力却非常乐观，他对朝臣说：“唐国去此七千里，涉磧阔二千里，地无水草，冬风冻寒，夏风如焚。风之所吹，行人多死，当行百人不能得至，安能致大军乎？若顿兵于吾城下，二十日食必尽，自然鱼溃，乃接而虏之，何足忧也！”
麴文泰的乐观并非没有道理，一般来说，进行这样艰苦的远征，即便是胜利了军队也必然损失惨重，汉朝征大宛便是前车之鉴。但是唐朝毕竟不是汉朝，在“华夷如一”思想的影响下，唐朝对少数民族采取了前古未有的民族平等，去华夷之防，容纳外来的思想与文化的民族政策，在这样的政策影响下，中国的文化成为世界上最具包容性的文化，而以此产生的王道文化甚至将号称神之子民的犹太人同化在了中华民族之中。
如此开放的少数民族政策给唐朝带来的好处是显而易见的，攻打高昌唐军就是在熟悉当地地形的铁勒族契宓部族长契宓何力的引领下，毫发无伤地杀至高昌。高昌受到攻击，西突厥不得不救，于是乙毗咄陆可汗调遣驻可汗浮图城的阿史那步真进行防御作战。而唐将姜行本、牛进达等率大军出伊州，行至柳谷，依山采木，造攻城器械后，鼓行急进，一路锐不可当。5月10日攻占了时罗漫山险塞，唐将姜行本于时罗漫山发现班超记功之碑，于是亦于此碑之上勒石纪功宣扬国威（此姜行本纪功碑清初立于巴里坤松树塘关帝庙之前，目前藏于新疆维吾尔自治区博物馆），之后大军长驱西进。契苾何力所统蕃骑亦别取葱山道，两军汇合之后合攻可汗浮图，阿史那步真不敌而降，可汗浮图被攻克。
麴文泰想不到唐军居然如此之快就兵临城下，于是忧惧而死，其子麴智盛即位。唐军于是猛攻高昌城池，在攻城过程中唐军利用了先进的攻城武器，史栽“君集遂刊木填隍，推撞车撞其睥睨，数丈颓穴，抛车石击其城中，其所当者无不糜碎，或张氈（zhan）被，用障抛石，城上守陴者不复得立。”仅仅半天便攻下了高昌国的田地城，俘男女七千余人。侯君集随即命中郎将辛獠儿为前锋，于当夜直趋高昌城。麴智盛率军迎战，被击败后退守都城。侯君集劝降不成之后便立刻开始攻城，唐军建造了五丈高的巢车作为投石车的观察哨，城中石如雨下，高昌国人均不敢出屋走动。麴智盛见大势已去，被迫于8月初八开门出城投降。
唐在其地置西州，在可汗浮图城置庭州。二十一日，又置安西都护府于交河城（今新疆吐鲁番西北雅尔湖村附近），以乔师望为首任安西都护，留兵镇守，而后刻石纪功而还，从前汉帝国发现、维护并且拥有的丝绸故道在几百年后的这个时候终于重新出现了中国人高歌猛进、横刀跃马的雄健身影。而在后世赫赫有名的安西都护府的传说便在此开始……
