贞观元年（公元627年），玄奘混在难民群中，西出长安，开始了闻名中外的万里孤征。在海上交通没有充分发展之前，我国与西方各国之间的政治，经济、文化交流主要是通过横贯欧哑大陆的丝绸之路进行的。唐朝的丝绸之路从敦煌往西可以分为三道，条条大道，艰难险阻，数不胜数。但是，困难大，玄奘的决心更大，他立下誓言：“若不至天竺，终不东归一步。”玄奘先到兰州，后又抵达甘肃河西走廊的重要城市凉州。这时大唐基业初创，疆界尚未拓展到远方，朝廷严禁百姓出境入蕃。玄奘经过半途缺水、思想与意志的反复较量，历经五日四夜，终于走出沙漠，到达伊吾（今新疆哈密）。玄奘准备取北道，从伊吾越天山到可汗浮屠城（今新疆吉木莎尔县）。
但是玄奘西行取经的消息，早巳传遍了西域。当时的高昌（吐鲁番）国王执意要玄奘留在高昌，主持高昌的寺院。为了表示自己西行求法的决心，玄奘以绝食明志。高昌王终于被玄奘矢志不移的精神感动，热情地为玄奘准备了行装及旅费。另外他又给西突厥可汗、龟兹（今新疆库车）等24国国王写信，附带赠送给西突厥可汗和沿途各国很多礼物，派殿中侍御史欢倍和25个工役护送幺奘。从高昌出发后，玄奘度银山，经焉耆，至龟兹困。又从龟兹过姑罨国（今新疆阿克木）转而北度凌山（天山穆素尔岭），到达了热海（前苏联境内伊塞克湖），沿热海往西北行，玄奘在素叶城（前苏联托克马克附近）碰上了西突厥可汗。西突厥可汗非常热情地接待了玄奘，并派遣懂得各国语言的人作玄奘的翻译，又派人护送玄奘。玄奘由西突厥南下，到达河中地区（前苏联境内阿姆河、锡尔河之间的地区），过铁门关，渡阿姆河，越兴都库什山，到达北印度境内。玄奘万里孤征，亲身走过110个大大小小的国家，最后终于到达了他向往的佛教圣地——天竺。
玄奘的游历，不但在佛学上取得很大成功，而且促进了东西方的文化交流。公元645年，他带了600多部佛经，同到阔别10多年的长安。在这以后，玄奘专心翻译从天竺带回来的佛经。他还和他的弟子一起，编写了一本《大唐西域记》。另外，由玄奘的弟子慧立、彦惊所著的《大慈恩寺三藏法师传》10卷。《大唐西域记》以地为主。《大慈恩寺三藏法师传》以人为主，被当今学者称为研究唐代中西交通及中亚、印度历史、民族、语言、宗教的“双壁”。
由于积劳成疾，玄奘在唐高宗麟德元年二月初五，溘然长逝，消息传开，为他送葬的有100多万人，住在墓旁的有3万多人。收藏玄奘法师顶骨的石函，现今仍然保留在南京历史博物馆中，供人们凭吊。
