在鲁迅与毛泽东交好之前，胡适早就与毛泽东有过交往。鲁迅与毛泽东到死也没有见过一面，而毛泽东，甚至亲临过胡适的书房。对于作家、学者来说，与决定中国前途的政治人物绑定在一起，不知道是幸运还是不幸。
早在一九一八年，毛泽东因向往胡适与鲁迅等新开创的新文化运动，毅然从湖南湘潭老家来到了北平，和蔡和森等八位新民学会会员一起住在景山东街一条叫三眼井吉安东夹道的小胡同里。此地一大好处就是离沙滩红楼很近，可以旁听胡适、陈独秀等大师讲课。他在北大图书馆找到一份图书管理员的工作，但是胡适一直不曾来借书。因为他负责登记，所有来借书的读者，都会到他这里来登记大名，“胡适”的名字一直没有出现过。也许他的书很多，不必到图书馆来借阅。
半年后，毛泽东终于与胡适有了一次零距离接触，那时胡适在北大开讲座，他正好有空，就过来旁听。他是一个勤奋好学的年轻人，来北大就是为了探索人生真谛。他坐在第一排，在演讲的间隙，毛泽东站起来，向胡适提出一个问题，胡适一愣，接着问：“你是北大哪个系的？”这一问让毛泽东十分难堪，因为他只是北大临时聘请的图书管理员，他如实将自己的身份说了出来。
当时毛泽东住在北大四合院大门一侧，顺便帮北大当门房，经常在晚上关门后被晚归的教授们吵醒，要他起来开门。夏天还好，一到冬天，寒气袭人，每晚在被窝里总被叫起，一夜有好多次，让他颇多抱怨。教授们并不念他的好，甚至有一位教授看到毛泽东的字写得龙飞凤舞，建议图书馆换一个书记员，认为这样的字有损北大形象。这位教授做梦也没有想到，半个世纪后毛泽东的字在全国城乡铺天盖地。
一九一九年三月，毛泽东送同乡赴法留学，然后回湖南。临行前，他第一次来到胡适家中，胡适让他让进了书房。但是这一次两个人并没有多长时间的交流，因为毛泽东发现书房墙壁上贴着一条横幅：闲聊不过五分钟。他只略略坐了坐，胡适告诉他，要创大业也不必人人都要出国留学，在本乡本土照样可以做出一番大业。毛泽东回到湖南不久，在长沙创办了《湘江评论》，按期将杂志寄给胡适先生。胡适大为惊喜，随后在北京的《每周评论》上撰文说：“《湘江评论》第二、三、四期上的《民众的大联合》一篇大文章，眼光很远大，议论也很痛快，确实是现今的重要文字。还有‘湘江大事评述’一栏，记载湖南的新运动，使我们发生无限乐观。”那篇《民众的大联合》就是出自毛泽东之手。后来他为了反对湖南督军张敬尧，再度来到北平，与五位“新民学会”会员联名上书胡适，想争取支持。胡适在一九二零年一月十五日的日记中写道：“毛泽东来谈湖南事。”
回湖南后，毛泽东寄给胡适一张明信片，内容如下：
适之先生：
在沪上一信达到了么？
我前天返湘。湘自张去，（新）气象一新，教育界颇有蓬勃之象。将来湖南有多点须借重先生（之处），挨时机到，当详细奉商，暂不多赘。
此颂教安
毛泽东寄
寓长沙储英源楚怡小学校
多年以后的一九四五年，国民参政员傅斯年、黄炎培应中共中央毛泽东主席的邀请飞抵延安。毛泽东会见了他们，并请傅斯年向在美国的胡适转达问候，他说：“代向胡适老师问好！”毛泽东谦虚地将自己当成胡适的学生，这让胡适很不平静，他后来亲拟一份电报，托国民政府外交部长、重庆谈判国民党代表之一王世杰择机呈给毛泽东，电文是：
润芝先生：
顷见报载傅孟真（傅斯年）兄转达吾兄问候胡适之之语，感念旧好，不胜驰念。
二十二晚与董必武兄长谈，适陈鄙见，以为中共领袖诸公，今日宜审察世界形势，爱惜中国前途，努力忘却过去，瞻望将来，痛下决心，放弃武力，准备为中国建立一个不靠武力的第二政党。公等若能有此决心，则国内十八年之纠纷一朝解决；而公等二十余年之努力，皆可不致因内战而完全消灭。美国开国之初，吉佛生十余年和平奋斗，其所创之民主党遂于第四届大选获得政权。英国工党五十年前仅得四万四千票，而和平奋斗之结果，今年得一千二百万票，成为绝大多数党。若能持之以耐心毅力，将来和平发展，前途未可限量。万万不可以小不忍而自致毁灭！以为为与董君谈话要点，今特陈达，仅供考虑。
胡适 八月二十四日
对于胡适在电报中提到的劝毛泽东放弃“武装”的做法，从炮火硝烟中一路拼杀过来的毛泽东信奉的是“枪杆子里面出政权”，他自然不能接受文人胡适的政治主张。他后来在延安干部大会上作《关于重庆谈判》报告时说：“国民党宣传说，共产党就是争枪杆子，我们说，准备让步，但是不是要把我们的枪交给他们呢？那也不是，交给他们，他们岂不又多了。人民武装，一支枪，一粒子弹，都要保存，不能交出去。”这番谈话算是对胡适的回应。
