1858年，尼采以优异的成绩从瑙姆堡学校毕业了，同年10月进入了普夫达文科预备学校，这所学校离瑙姆堡不远，只有四英里，但是尼采必须住在学校里，因为这所学校规定学生必须寄宿。普夫达学校是一所历史悠久的学校，它以古典主义教育和严格的管理而闻名。这里汇集了一大批优秀的人文教师，学生也多是一些特权阶级的子弟。这所学校曾培养了不少有名的人物，比如诗人和戏剧作家诺瓦尼斯、哲学家和爱国者费希特、语言学家和研究莎士比亚的学者施莱格尔等人，他们早年都在这里接受过教育。
在这所管理森严的学校里，尼采每周必须学习6个小时的希腊文，还要学习拉丁文11个小时，后来才改为每周学习拉丁文10个小时。在所有的语言中，拉丁文和希腊文是比较难学的，普通的孩子都觉得这两门课枯燥乏味，提不起兴趣，但是尼采却不一样，他不仅不讨厌这两门课，而且学得津津有味。在所有的课程中，他最喜欢希腊课，他常一个人在别人都已入睡的时候，安静地阅读古希腊文献，有时因入迷和过分投入书本，竟然一直读到第二天拂晓时分。古希腊的柏拉图、苏格拉底、亚里士多德、阿那克里翁等人的思想和作品，如一阵春风吹进他的心田，给他带来了一种全新而欢愉的感觉，他像久旱的禾苗，拼命地吸收这些文化前辈们留下来的精神养料，也就是从这时起，他的心中埋下了崇尚希腊精神，反对基督文化的种子。
在这个时期，由于他对希腊神话的过份热爱和崇拜，他曾计划与同学宾德共写一部关于普罗米修斯的戏剧，并着手收集了希腊话中普罗米修斯的大量材料，他雄心勃勃地说：“我们要尽量写得绚丽多彩、栩栩如生、动人心弦，总之，要写得惊人。”此外，他还对古希腊诗人阿那克里翁的诗歌十分喜爱，因为这个原因，他与同样喜欢阿那克里翁诗歌的同学保罗·杜森建立了深厚的友谊。他与保罗·杜森一同交流心得体会，有时两人还一同朗读阿那克里翁的诗歌，共同的爱好使他俩互帮互学，彼此在学业上都获得了长进。后来，保罗·杜森成了基尔大学的哲学教授，同时也是著名的印度哲学研究者和翻译家。在尼采死后的第一个周年，保罗·杜森写了一本《回忆尼采》的著作，这本书满怀深情地追忆了他自己与尼采在普夫达求学时期的学习情况和两人之间的深厚友情。
除了对希腊和拉丁文化感兴趣外，尼采还认识到研究德意志的古典作品、学习历史和地理以及外国文化也是非常重要的。在普夫达学校，他认真研究了德国的古典哲学和古典文学，同时也认真阅读了席勒、歌德、贺德林、拜伦、莎士比亚和卢梭的作品。在这些人当中，他对贺德林、莎士比亚和卢梭最为崇拜。
这个时期，尼采的读书量极大，他的文学概念也在潜移默化地改变。他不像普通的德国人那样，对歌德总是持有浓厚的兴趣，他的兴趣转向了浪漫派的代表诗人贺德林。在他17岁时写的一封信里，尼采表现了对贺德林诗作的深刻独到的理解。贺德林诗中所表达的深沉忧郁和对故乡的思念，激起了尼采对少年时代的无限追忆，贺德林对德国文化某些痼疾的批判，正是尼采在思索中想要表达而难以说清的思想。贺德林对德国文化的精僻见解在尼采的眼前点亮了一盏明灯，这盏明灯为以后尼采深刻地反省德国的社会文化打下了一定的基础。叫人感到遗憾的是，尼采以后也像贺德林一样发了疯，这不知是历史的巧合还是他们共同的性格倾向所至。
除了贺德林以外，尼采这时对英国文艺复兴时期的巨匠莎士比亚也十分欣赏。1867年冬天，尼采曾反复建议他的妹妹伊莉莎白读莎士比亚的作品，他告诉妹妹说：“莎士比亚向你展现了如此众多的强者，他们粗犷、刚强有力，而且意志坚定。我们的时代正是缺少这样的人。”此外，他对卢梭也非常欣赏，当他读卢梭的《爱弥儿》后，心中一度曾激起了强烈的共鸣，卢梭的才华和见识让尼采钦佩不已，他激动地说：“从卢梭那里你可以俯拾自然流畅的文字，也可以学到你一定要信奉不渝的学说。”
在普夫达，尼采写诗的爱好继续保持着，不过他对写诗和自己的诗有了新的看法，他认为自己9岁以前的诗只是描写奇怪的海上风光、风景和烈火，而且冗长口罗嗦，没有半点艺术技巧。而9岁以后的诗就能用委婉动人的笔调和华丽鲜明的语言来表达自己的情感了。他决心继续进行诗歌创作，并打算用更多的功夫去钻研诗歌，甚至准备每晚写上一首。但是由于功课太紧，尼采写诗的计划只好搁置起来，这个时期他的诗作还不成熟，情感飘忽性很大，尽管如此，他还是写出了不少优秀的诗篇，比如一诗名为《年轻的渔家女》，就写得哀婉细腻，韵味深长。诗中曾这样写道：“我遥望而悲泣，/看不见片帆回航。/又忧戚，又孤零，/悲恸扯断了肝肠。/迷雾飘散，/太阳在那边升上/只有他才会知道，我为何这样忧伤。”
除了写诗外，他对音乐的热情也丝毫未减。他到普夫达学校不久，就成了学校合唱团的一员。另外，他与志同道合的朋友宾德、克鲁特等人共同组织了一个文学和音乐的小团体“德音志”社团，他们每人每月提交一篇文学或音乐作品，彼此交流和批评。同时他们还自筹经费，订阅了《音乐报》等刊物。尼采经常与朋友戈斯多夫到学校的琴房里去，在那里他会即兴弹奏钢琴，而且发挥得极佳。戈斯多夫曾对此作过高度的评价：“我不认为贝多芬会比尼采在即兴演奏时更动人，尤其是在天空出现雷鸣的时候。”在此期间，尼采的音乐兴趣开始发生变化，从古典音乐转向了现代音乐，他认为现代音乐也是有着很多魅力和潜质的。一段时间内，他甚至开始考虑把音乐作为自己将来的职业，并非常严肃认真地创作了一首名叫《受苦得自然之旨》的乐曲，而且还参加了学校一个名叫《十八岁的上校》剧本的演出。
由于对文学和音乐的爱好，尼采的思想变得越来越浪漫而富有想象力，也越来越大胆，他开始对基督教的严规戒律感到了厌倦。1862年4月，尼采发表了他的第一篇哲学短论《命运和历史》（Fate and History）。在这本书中，尼采对上帝的存在、灵魂不朽、《圣经》的权威、神灵的教义等内容都表达了初步的怀疑，他说：“我们现在甚至都不知道人类自身是否仅仅是整个宇宙、整个进化过程中的一个阶段或一个时期，也不知道人类是不是上帝的主观表现形式……人类自身是一种手段呢？还是一个结局？”从此，他对上帝这个偶像越来越不相信了，他对神的思考也越来越多了，他开始以为神只是人类虚设的一个瓷器，人可以塑造它，也可以打碎它。伴随着对上帝的怀疑，尼采的哲学思想也开始慢慢萌生着，他开始相信自由对人类自身的发展有着很重要的影响，他在给朋友宾德的文章中说：“绝对的意志自由和独立的命运会使一个人臻于完美的境地，而宿命的原则却使人成为丧失自我的机械人。”与此同时，他对以前的哲学也渐渐地表示了大胆的不满，他说：“在我看来，所有以前的哲学都像古代巴比伦人建造的通天塔，所有的努力目标总是想直接升入天堂或在地上建造天堂。”在进行着这些哲学问题的思考的时候，尼采对人生的意义和人生的幸福也有了自己的心得体会。1863年，他在给姑妈的一封信中说：“慰藉你心灵，美化你生活的是你内心的祝福而不是外在的恩惠，那些物质小利都是微不足道瞬息就会失去的。”也就是从这个时候开始，尼采打算不去过一般世俗人所过的平庸生活，他要追求一种精神始终充满欢乐的理想生活。
在普夫达学校毕业之前，尼采结识了美丽多情的少女安娜·莱德尔，他们在一起非常幸福地相处过一段时间。但是由于年龄太小，他们又都各自忙着自己的学业，他俩终于分手了。尼采的初恋就这样结束了。
尼采在普夫达写的最后一篇论文是用拉丁文写的，内容是关于6世纪希腊诗人西奥格尼斯的论文。在文章中他把热心拥护着贵族制的西奥格尼斯与普鲁士容克贵族们作了比较，并对普鲁士容克贵族的保守和狂傲进行了猛烈的抨击。
在即将从普夫达学校毕业时，尼采确立了自己未来的事业方向。他在后来的自传简历中写道：“为了未来的求学，我给自己提出了一个明确的原则，抑制自己兴趣广泛却一知半解的倾向，培养自己对某一专业的兴趣并且探索它的最深奥的秘密。”这样他就决定放弃从事他所热爱的艺术的想法，而立志去钻研语言学。
他打算从语言学入手，致力于古典问题的研究。而在这之前，他已对古典问题进行了大量的钻研。在对古典问题的探索中，他发现德国戏剧起源于史诗，而希腊戏剧则发源于抒情诗并且含有音乐的因素，这是一个非常重要的发现，这种认识在他后来的第一部史著《悲剧的诞生》中得到了全面而深刻的发展。
1864年9月底，尼采从普夫达学校毕业了，结业时，他的宗教、德文和拉丁文课程都获得了“优”；希腊文课程获“良”；法文、历史、地理和自然等课程获中等成绩，唯有数学不及格。
从普夫达学校领到毕业证后，尼采与朋友保罗·杜森在家乡瑙姆堡痛痛快快地玩了半个月，然后又到莱茵地区去度假。在度假期间，尼采与保罗的家人一起庆祝了自己20岁的生日，他为自己成了一个真正的男子汉而欢呼，过完生日后，他就乘船去了波恩，在那里他又开始了新的学习生活。
