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第2章

古希腊传说描述了一个叫做普罗透斯的古老海神,蛋白质(“普罗蒂恩”)一词就是从其中派生的。他生活在埃及近海的法罗斯岛上,像其他海神一样,通晓过去、现在和未来,能够呈现为不同的形状。人们经常前来求助于他的预言,但他厌恶合作。来访者为了获得答案,不得不出其不意,在他于岩石上午睡时把他捆绑起来。他千方百计变化形状以图逃跑。但人们最终牢牢地缚住他,获得了答案。尔后这位海神生气地一头扎进海里。

普罗透斯在古希腊被看做从中缔造了人类的所有物质的象征。今天,他的故事反映了生物学家们在寻求认识蛋白质的过程中所面临的核心问题。由于蛋白质储存着有关我们遥远过去的信息并且具有揭示我们未来健康状况详情的潜力,所以它们像普罗透斯一样,掌握着打开科学家们急于打开的有关我们生命的知识宝库的钥匙。但没有对人体几十万种蛋白质当中的每一个是如何根据氨基酸的线性排序呈现为其最终形状的认识,基本上是无法获得这一知识的。

蛋白质的折叠问题已经有50多年历史。伟大的化学家莱纳斯·波林演绎出了氨基酸自我折叠的两种简单但惯常的方式,称为阿尔法螺旋和贝塔薄片,从而获得了1954年的诺贝尔化学奖。它们只是蛋白质结构的两个基本要素,仅仅标志着这一折叠过程的第一阶段。为了达到其最后的造型——称为天然状态——一个蛋白体会多次地自我扭曲,以扭转、旋转、结状和环状将自己包裹成一团,然后逐渐以三维形状静止下来。这一形状将决定其功能。它复杂的折叠中的裂缝与沟纹使它得以附着在其他分子上面。

蛋白质的折叠对生命具有重要意义,被一些人称为“遗传密码的下半部分”。无怪乎当它出毛病时,生命受到威胁。

最近的发现表明,一系列的彼此不相关的疾病都是由某些蛋白质的折叠失误所造成,这些疾病包括早老性痴呆、囊肿性纤维化、疯牛病以及与之相当的人类疾病CJD、一种遗传性的肺气肿、遗传性慢性舞蹈病和许多癌症。

在寻找治疗这些疾病方法的刺激下,科学家们加紧努力,以解决蛋白质折叠问题。但预测一条悬摆着的氨基酸链最终会呈现为何种三维形状绝非易事。它能够自我扭结几亿种方式——想想一条鞋带便知——但它最终所呈现的却是一种精确的、事先决定好的形状,这一形状是通过千百万年的进化所选择的完成这项任务的最佳形式。来自许多不同学科的科学家们正在利用一系列不同方法,从X射线驱散到原子力显微镜,来攻克这一课题:一个一维的排序怎么决定着一个三维的形状?

解决这一问题的一项普通做法涉及高速电脑的使用。加利福尼亚大学的一个研究小组利用一台格雷T3D和T3E超级电脑在水中用了一微秒追踪一个很小的蛋白体的折叠过程。这听起来可能不像是很大的成就,但考虑一下这些超级电脑花费了100天,动用了256台处理器,才弄清了在这一微秒时间里,所有该蛋白体的12000个原子与其周围环境之间的相互作用,这些相互作用在研究过程中每一飞秒(一纳秒的百万分之一)就必须重新计算。

电脑的威力

这是在蛋白质折叠模拟方面向前迈出的一大步,但它仍然仅仅是管窥了这一折叠过程。蛋白质完成折叠所花费的时间从10微秒到几秒钟都有,因此全程追踪一个蛋白体直到其天然状态,所耗用的电脑能量是惊人的。

需要功率更大的计算设备来模拟蛋白体折叠全过程。

1999年IBM公司宣布开发“蓝色基因”——一台每秒钟能够进行10的24次方次运算的新电脑,这台电脑到2004年制成时将被用于解决蛋白体折叠问题。

如果“蓝色基因”或任何其他科学工具能够帮助解决这一问题,则它对医学的涵义将是巨大的。不是必须花费许多年时间试验新的药物以使之完善,而是将有可能在一台电脑上对其进行虚拟设计。生物化学家们将能够认识和了解与病毒作斗争的抗体的形状。像普罗透斯一样,我们将能够观察一个人的基因组,就其未来的健康状况做出预测。

从蛋白质中获利

2001年10月7日,大约100位科学家在弗吉尼亚州里斯堡开会讨论制订一项蛋白质方面与人类基因组计划相当的计划。会议的组织者是新近成立的人类蛋白质组组织(HUPO)。它是为了协调参与蛋白质组科学的越来越多的私营公司的努力和公共计划而于2001年成立的。会议所传出的信息是敦促人们保持耐心。该组织的第一任主席、密歇根大学的哈纳什说:“HUPO知道循序渐进是重要的。”

这种谨慎的调子并不出人意料。据估计,与从人类基因组中所获得的信息相比,人类蛋白质组中所包含的信息是其100倍。从概念上讲,人类基因组计划是相当直截了当的。

它所涉及的是从头到尾读出组成人类基因组的30亿个化学字母。而一项人类蛋白质组工程则会复杂得多。它将涉及建立有关人体的几十万个蛋白体当中每一个的氨基酸排序、行为和功能的数据库。一个蛋白体的行为能够依据其是独自活动还是与其他蛋白体合作而改变。

现在并排第一次制订像HUPO这样的计划。1980年美国做出了一项努力,以启动人类蛋白质索引(HPI)。但它输给了1985年倡议的人类基因组计划。既然人类基因组计划的初步草案已经完成,科学家们一致认为自己现在牵肠挂肚的问题是“下一步怎么走?”尽管一项蛋白质组计划将会带来的研究与合作的规模令人难以承受,但是人们的普遍共识是,它的时机已经到来。

自从上世纪80年代初谈论人类蛋白质索引计划以来,实施这样一项计划所需的工具已经大大改进。对于分离和确认不同细胞中的蛋白质的过程具有核心重要性的是二维凝胶电泳技术。虽然这项技术从1975年以来一直存在——其发明标志着蛋白质组学的诞生——但是它近年来经历了一系列的改进,从而使察觉比较罕见的蛋白体成为可能。

蛋白体数据库

如果一个蛋白体没有在蛋白体数据库中登记,弄清一个蛋白体的重量并不会导致其得到分辨。自从佩鲁茨和肯德鲁于1953年破译血红蛋白和肌红蛋白的结构以来,已经弄清了大约8000个其他蛋白体。但还有千万个结构尚未查明。

确定一个蛋白体的基本形式在佩鲁茨和肯德鲁的时代花费了许多年,而现在,一位生物化学家给现有的各种蛋白体数据库增添一个结构却仅用几个月,有时是几天。然而努力通常集中在被认为具有有趣的生物或医学性质的蛋白体上面,“令人烦闷的”蛋白体往往被撇在一边。

由于认识到进行有组织的努力和建立一个比较全面的蛋白体中央数据库的必要性,所以2000年底在美国启动了一项政府资助的公共计划。在国家普通医学研究院(NIGMS)协调下,耗资11亿英镑的蛋白质结构计划(PSI)在创建蛋白质结构和功能的充分库存方面采取了一项新颖的做法。

PSI研究人员不是分辨单一的蛋白质结构,而是正在辨别蛋白质结构家族,通过按照蛋白质的“折叠”来将蛋白质分组。大多数生物学家都认为,大概有不到一万种不同的“折叠”类型,几乎所有的蛋白体都将属于这些折叠家族之一。

该计划定于2010年完成。

一件好事是看到了蛋白质组学吸引着公共资助——关于我们的蛋白质的信息像有关我们基因的信息一样,应当在获得后立刻免费地提供,而公共投入乃是确保这一点的最佳途径。然而虽然人类基因组计划是一项完全的公共倡议,但是人类蛋白质组计划很可能将需要公共与私营部门的混合。尽管二维凝胶电泳和质谱分析法等核心性的蛋白质组技术达到了精湛并实现了自动化,但是我们要想真正认识成千上万个蛋白体如何在同一时刻在细胞的各个部分中合作的复杂性,却需要更加先进的技术。这些技术通过私营部门的竞争优势而产生的可能性最大。

由于认识到未来的挑战和成功将会带来的滚滚财源,所以每天都有一家新的蛋白质组技术公司创建。生物药品公司认识到,蛋白质组科学同基因组科学相比,与疾病过程的距离要近得多,它是发现新的神奇药物的钥匙。一位市场评论家说:“在蛋白质组技术的市场开发的早期阶段,没有明显的赢家。这意味着机遇是大量存在的。”

HUPO必须在协调这个不断兴旺发展的产业方面获得成功,否则蛋白质组技术的收益就会丧失。一位专家说:“蛋白质组技术是一片汪洋大海,许多人都能够在其中游泳,甚至可能互相帮助浮在水面上。”他警告说,不合作的替代途径就是破坏与自私自利的竞争。

人类蛋白质组计划要想成功,公私双方的协作就必须培养,而且必须有耐心和做好规划。在1985年构思人类基因组计划后,一项试验工作花了6年时间方才开始,又花了9年时间才展开了全面生产。蛋白质组技术必须经历同样谨慎筹划的过程。只有到那时,生物学下一项重大的科学倡议才有机会成功。

转基因

2001年对于欧洲人的食谱来说,可谓灾难性的一年。

这个世界上最讲卫生、自诩“吃得最好”的群体,咽下了疯牛病和二恶英的苦果,同时带着对“转基因”的怀疑与恐惧进入了2002年。《六千万消费者》杂志做的一份调查显示,他们选择的103种食品中,有36种含有转基因成份,其中大部分是以玉米或大豆为原料制成的食品和半成品,品种遍及饭前饭后各种食品,一般百姓“在劫难逃”,而在这些食品的标签上找不到任何标识。也就是说,不管消费者赞成还是反对转基因食品,他们都在不知不觉的情况下,被动地消费了它们。

从20世纪80年代世界上第一例转基因植物的诞生,到目前世界上大约2780万公顷的转基因作物,到利用转基因动物的生物反应器大量生产医用蛋白,人类将最新的生物技术应用于医药、食品、农业等领域以摆脱自然对传统作业的限制。

对于公众而言,似乎疯牛病与二恶英的科学界定比转基因的科学界定更清楚。简单地说,转基因植物就是利用生物技术将某些植物的基因转移到其它物种中去,从而改造植物的遗传物质,使其在性状、产量、营养品质等方面向人类所需要的目标转变。以转基因植物为直接食品或原料加工生产的食品就是转基因食品。

转基因动物是用试验方法将外源基因导入并整合在动物的细胞染色体上,使外源基因在该动物身上得以正确表达并按照一定规律传与后代。转基因动物技术迄今仅有十几年的发展历程,但已在生命科学领域起着无可替代的作用。1990年转基因小鼠试验首先成功,随后转基因大鼠、家兔的试验相继成功。这些转基因动物作为医学研究的模型,用于疾病的病因、发病机理及治疗的研究。之后又出现了转基因家畜(包括牛、羊、猪等大动物),其研究方向是利用转基因动物培养人体器官,解决人体器官移植供体短缺问题。

严格来说,转基因生物仍然是“自然”的,只不过是改造了的自然而已。人类一向以改造自然为进步的标志,本不该对此惧怕,况且人类已从转基因技术中获益。例如某种转基因大米既能防虫,又增加了维生素A;某种转基因西红柿在冬天能保存更长的时间,大大延长了保鲜期,等等。问题的关键是科学的进步往往是双刃剑:昔日的革命性材料如石棉、动物骨粉等今日都成了“过街老鼠”。害虫都不敢下口的转基因作物一旦成为人的食物,是不是人把那些抗虫基因也消化了呢?愈来愈耐储藏的西红柿是否会引起人体的变异?科学还无法对转基因食物有无副作用这一关键问题作出回答,而这正是公众恐慌之源。

1998年8月,英国科学家发现老鼠食用转基因土豆后免疫系统受到破坏。该消息的发布使世界各国如日中天的转基因热潮蒙上了一层阴影。人们开始疑惑:转基因技术是改造自然还是破坏自然?是造福人类还是给人类带来未知的隐患?

英国王储查尔斯怀疑食用转基因食品会产生预期不到的中毒或过敏反应。他说:“人类企图插足某种神圣的领域。

我绝不打算让家人和朋友食用转基因食品。”王子的言论在英国引起轩然大波。英国生物技术工业人士表示,查尔斯王子的文章已经使他们的事业受损。

对于这些怀疑论点,伦敦皇家学院教授汤姆·桑德斯在一次公开辩论中称,这些言论其实有些夸大其词。作为一名营养学家和政府食品安全顾问委员会成员,桑德斯表示,医生开出的药品的副作用远远大于转基因食品给人体带来的危害。

法国和英国的一些业内科学家也表示,转基因玉米、大豆的毒性是“微乎其微”的。

法国虽未发现证据确凿的反面例子,但朝野的神经都绷得很紧。法国农民组织经常拿转基因试验田、试验室开刀,打、砸、毁,增强了转基因食品洪水猛兽的形象。因此,尽管查出的36种“污染”食品中有的并未超过政府规定的转基因成份不超过1%的含量,也足以让公众触目惊心。

在这种情势下,各个国家对转基因的说法大相径庭。

美国是转基因作物出口大国,目前世界上30%的转基因作物来自美国。为了其商业利益,美国对转基因的弊处闭口不谈,并且反对任何禁止行为。美国、加拿大两国的消费者大多数接受了转基因食品,但仍有27%的人认为食用转基因食品可能会对健康造成危害。

欧洲在此问题上立场基本一致,除允许进口个别作物外,基本采取禁止培育、上市转基因食品的态度。舆论对转基因基本采取抵制态度。欧洲国家希望成立国际性监察小组进行专门管理,这遭到了美国的反对。欧洲国家认为,只要不能否定其危险性,就应当限制。美国则主张只要在科学上无法证明其危险性,就不应该限制。

法国议会明确禁止转基因食品上市。法国国民调查委员会在听取了议会、科学界、工业界和农业联合会等有关部门的意见后,提交了一份题为“法国食品的透明度及健康安全”的报告,主要内容包括:转基因食品对人类健康是否有影响尚无定论,为了消费者的安全,应当明确禁止转基因食品的商业化。

人们在德国的超市里很难发现转基因食品。奥地利一年半之前进行的公民投票中,多数人对转基因食品投了反对票,政府最终禁止进口转基因食品。面对公众的强烈担忧,欧洲大多数超市和餐厅已从商品清单和菜单上去掉了转基因农产品。

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