有的说，郑成功在收复台湾的过程中，既要率部抗清，又要筹划收复台湾的大计，连年征战，精殚积虑，超负荷的工作，严重地损害了他的身心健康，台湾收复后，百废待兴，政务繁杂，最后导致他“积劳成疾，一病不起”。持这一说的人大多根据与郑成功同时代的李光第的《榕树语录续集》、夏琳的《闽海纪要》、林时对的《荷闸丛谈》。《榕树语录续集》记载：“马信（清将后降郑，成功之亲信，笔者注）荐一医生以为中暑，投以凉剂，是晚而殂”。《荷闸丛谈》写道：“（成功）骤发颠狂，咬尽手指死”；《闽海纪要》则说：“（成功）顿足抚膺，大呼而殂”。
有的说，清政府为了翦除郑成功，不惜重金，收买郑成功的亲信，“用一种慢性毒药投放到郑成功的饮食中去”，最后毒性发作，“郑成功中毒身亡”。
这一说法首先根据的是郑成功临终前的病状。夏琳《闽海纪闻》说，郑成功弥留之际，都督洪秉诚调药以进，为郑成功投掷于地，由此推断，郑成功对有人谋害自己，已有觉察，但为时已晚。其次，马信神秘地死去也是一大疑点。郑成功临死前一天，马信推荐一医师投药一帖，当晚郑成功便死去，郑成功死后五天，他也无病而终。于是他们认为，这很有可能是马信被人收买投毒，事成后，真正幕后主谋者又将其处死灭口。
清人江日升的《台湾外志》则认为，郑成功的死因，缘出于“家族不睦，其子乱伦”“成功气绝而亡”。
《台湾外志》说，郑成功在收复台湾过程中，虽然战事频仍，但其自幼身健，临终前五天还“登将台，持千里镜”，巡视海域，得疾而终似不可能。近代著名学者王芸生在《台湾史话》记载了郑成功于1661年初率军攻占台时，盘踞在台湾的荷兰侵略者拒降，郑成功“率部围城七日”，仍“面无倦色，指挥如常”，台湾收复后，郑成功立即着手台湾的建设和开发，短短一年中，台湾“军民足食，台湾从此日益兴旺”，“众皆信服”。倘若没有健康的体魄，过人的精力，是不可能有这样的建树的。
至于奸佞之徒投毒，江日升在书中记述说，当时清政府有一军官，奉上司密令，携带一枝孔雀胆入郑军，用重金买通了专为郑成功做饭的厨师，要他乘郑成功会诸将议事用点心时毒死郑成功和他的将领。这个厨师虽贪财，但慑于郑成功之威，权衡再三，不敢下手。随即把这件事转托其弟办理。其弟允诺。但到了真正下毒时，他又“每欲下药，则浑身寒战”，恐怖之余，便把这件事告诉其父，其父“闻言大惊”，怒斥其子曰：“事主而害之，不忠也；受托而背之，不信也。宁可背信，不可不忠。覆宗灭嗣岂可为之？宜速首无罪。”说完便拉着他，来到郑成功住处自首，郑成功听完父子叙述，非但没有降罪，而且重赏他们，十分自信地说道：“吾乃天生，岂人能害？”此后，众将领、幕宾采取了种种保卫措施，虽有汉奸“欲施毒，奈何不得其近（指郑成功）身也”。
那么作者论断的依据是什么呢？江日升记载说，郑成功的父亲郑芝龙原是个“流民”、“海寇”，1628年(明崇祯元年)受明王朝招抚，维持沿海治安，因迭次建功，官至都督同知。1644年，清军入关，1645年明唐王朱聿键在福州称帝，是为唐王，改元隆武，封郑芝龙为建安伯。这时郑芝龙携郑成功引见，受到唐王赞赏，赐姓“朱”名“成功”，民间称为“国姓爷”。如此浩荡皇恩，郑成功刻骨铭心，永志不忘。1646年，清军擒朱聿键，郑芝龙见大势已去，叛明降清，父亲的这一作法，遭到郑成功的反对，他坚决不投降，乘船到南澳，募兵反攻，并取得了厦门为根据地，继续奉明正朔，从此与郑芝龙分道扬镳。父子间政治上的分裂，并不等于郑成功摆脱了“父为子纲”封建礼教的桎梏，其内心痛苦与矛盾相交织。
郑成功收复台湾后，郑氏兄弟辈出现了裂痕，尤以郑泰、郑鸣骏为最，父亲反叛，兄弟间貌合神离，郑成功痛心疾首。与此同时，郑成功家中也出了件丑事，即其子郑经与乳母陈氏私通，郑成功初不知，后经人告发，“令郎狎而生子，不闻饬责，反加贲赏，此治家不正，安能治国乎？功顿时气塞胸膛”，随即下令杀郑经、陈氏等人，郑经得知，与其幕宾相商，不但此事被他一一掩饰搪塞，而且还对郑成功说，若要一意孤行，准备与清军相妥协。遭此打击，性格刚毅，崇尚礼教的郑成功终于在1662年五月初八日(旧历)大呼：“吾有何面见先帝于地下也”，“以两手抓其面而逝”。
《台湾外志》的作者江日升自称，编纂此书，仍据其父对郑氏“始末靡不周之，口传耳授，不敢一字影捏”，但其毕竟是一部以小说体裁写成的作品。郑成功“家族不睦，其子乱伦”是否是他致死的原因，还有待于专家进一步研究。
