乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的全身性传染病。HBV是最小的人类DNA病毒，为不完全双股环状DNA病毒。HBV和土拨鼠肝炎病毒（WHV）、地松鼠肝炎病毒（GSHV）、北京鸭乙型肝炎病毒（DHBV）、苍鹭乙型肝炎病毒（HHBV）同属嗜肝DNA病毒。
HBV颗粒形式
HBV感染者血清中存在三种形式的病毒颗粒：①小球形颗粒，直径约22nm。②柱状颗粒，直径约22nm，长度约100～1000nm。这两种颗粒均由与病毒囊膜相同的脂蛋白（即乙型肝炎表面抗原，HBsAg）组成，不含核酸。③大球形颗粒，或称Dane颗粒，为HBV完整的病毒体，直径42nm，脂蛋白囊膜（HBcAg）厚7nm，核心直径28nm，内含核心抗原（即乙型肝炎核心抗原，HBcAg）、环状双股HBV-DNA和HBV-DNA多聚酶。
HBV基因组结构及功能
环状双股HBV-DNA即HBV基因组，全长3182bp（约3.2kb），其负股（长链）有4个主要开放读码框架（ORF）：S基因区、C基因区，P基因区和X基因区。以下分述各ORF及其功能。
一、S基因区
全长1167bp，由S基因、前S1基因及前S2基因组成。S基因（678bp）编码含226个氨基酸的多肽，称为S蛋白或主蛋白；前S2基因（165bp）编码含55个氨基酸的多肽，称为前S2蛋白；前S1基因（324bp）编码含108个氨基酸的多肽，称为前S1蛋白。前S2基因和S基因连续编码的多肽（含前S2蛋白和S蛋白）称为中蛋白；前S1基因、前S2基因和S基因连续编码的多肽（含前S1蛋白、前S2蛋白和S蛋白）称为大蛋白。S基因区上述各段编码产物均属于HBV囊膜蛋白（HBsAg）的组成部分。
HBV复制时，HBsAg可出现于受感染肝细胞胞浆、胞膜和血液循环中。HBsAg还存在于许多体液和分泌物中，如唾液、乳汁、精液等。急、慢性HBV感染患者血清HBsAg动态变化参见图2-1。HBsAg如半年内不消失，则称慢性HBsAg携带者。由于HBsAg与Dane颗粒常同时存在，故被认为是传染性标志之一。但要注意，HBV-DNA可自X基因区终点起逆向发生整合，整合入肝细胞DNA中的HBV-DNA片断，主要是X基因和S基因。肝细胞DNA复制时，其内的X基因表达较弱，S基因表达较强，故不断产生HBsAg。结果，即使HBV复制停止或从体内完全清除，血清HBsAg仍可长期阳性。理论上，这种血清并无传染性。
HBV囊膜蛋白中前S1蛋白和前S2蛋白与HBV侵犯肝细胞有关。在肝细胞的分布类型有胞浆型和胞膜型两种。血清前S1蛋白及前S2蛋白出现较早，是传染性标志。HBsAg中蛋白含前S2蛋白，大蛋白含前S1蛋白和前S2蛋白，其血清阳性也提示有传染性。
HBsAg共分10个亚型：ayw1（a1yw）、ayw2（a21yw）、ayw3（a32yw）、ayw4（a3yw）、ayr、adw2（a12dw）、adw4（a3dw）、adr、adyw和adyr。共同决定簇a的抗体对不同亚型感染有保护作用，但交叉免疫不完全。我国长江以北以adr占优势，长江以南adr和adw混存，新疆、西藏、内蒙古当地民族几乎均为ayw2、ayw3和ayw4。
急性HBV感染患者血清HBsAg转阴与其特异性抗体HBsAb转阳之间相隔数周时间，血清中既测不出HBsAg，也测不出HBsAb，称为“空白期”。此期HBsAg和HBsAb实际以免疫复合物形式存在于血液循环内。HBsAb为保护性抗体，在新感染者属IgM型，持久存在者属IgG型，是HBV感染终止及机体有免疫力的标志。血清前S1蛋白和前S2蛋白的特异性抗体抗-前S1和抗-前S2，出现时间比HBsAb早，也是HBV复制减弱或将被清除的标志。
图2-1乙肝病毒血清标记物动态变化
二、C基因区
全长636bp，由前C基因和C基因组成。前C基因（87bp）编码含29个氨基酸的多肽，称为功能性信号肽。C基因（549bp）编码含183个氨基酸的多肽，称为核心蛋白（即HBcAg）。如果从前C基因起始密码子启动前C基因和C基因连续编码，则产生前核心／核心前体蛋白，或称乙型肝炎e抗原（HBeAg）前体蛋白。功能性信号肽将HBeAg前体蛋白引导致肝细胞内质网膜，其氨基端和羧基端被部分削减，即形成HBeAg。
HBV复制时HBcAg表达于肝细胞内，分胞核型、胞浆型和胞膜型。血清中检测不出游离的HBcAg。其特异抗体称HBcAb。血清HBcAb动态变化参见图2-1。IgM型HBcAb阳性间接表示HBV复制，是传染性标志，IgG型HBcAb阳性表示既往曾有感染。
HBV复制时HBeAg在肝细胞的分布有胞浆型和胞膜型，血清HBeAg及其特异抗体HBeAb动态变化参见图2-1。HBeAg阳性表示HBV复制活跃，是传染性强的标志。HBeAb阳性表示HBV复制减弱，传染性降低。
三、P基因区
全长2496bp，编码含832个氨基酸的多肽，称为HBV-DNA多聚酶。此酶为HBV-DNA生物合成所必需。HBV-DNA多聚酶具有DNA指导的DNA多聚酶（DDDP）、RNA指导的DNA多聚酶（RDDP）和RNA酶H活性，血清HBV-DNA多聚酶阳性是HBV复制和有传染性的标志。
四、X基因区
全长462bp，编码含154个氨基酸的多肽，称为乙型肝炎X抗原（HBxAg）。HBV复制时HBxAg在肝细胞的分布与HBcAg相似。血清HBxAg也是HBV复制和传染性的标志。血清HBxAg及其特异抗体HBxAb动态变化和HBeAg及HBeAb大体一致。HBxAg有反式激活功能，可激活肝细胞基因组内的原癌基因，促使肝细胞癌变，故与原发性肝癌的发生有关。血清HBxAb阳性提示HBV复制减弱，但HBeAg阳性的慢性活动性肝炎、肝硬化和原发性肝癌患者血清中也常检出HBxAb。
HBV-DNA负股全长3182bp，而4个主要ORF相加总长为4734bp，所以各ORF必须重叠，以反复利用长度有限的基因组。
HBV-DNA复制过程和存在形式
HBV基因组虽为环状双股DNA，但其复制过程很特殊，正股（短链）在自身DNA指导的DNA多聚酶的作用下先延伸而成共价闭合环状DNA（cccDNA），以此为模板在宿主肝细胞酶的作用下转录成复制中间体——前基因组RNA，再以此为模板在病毒RNA指导的DNA多聚酶（逆转录酶）作用下逆转录成第一股子代DNA。前基因组RNA模板即被病毒RNA酶H降解。然后在病毒DNA指导的DNA多聚酶作用下以第一股子代DNA为模板合成第二股子代DNA。该双股DNA部分环化，即完成HBV基因组的复制。
HBV复制时，HBV-DNA可出现于肝细胞和血清中。存在于肝细胞和血清中游离型HBV-DNA是HBV复制和传染性强的标志。慢性HBV感染者常见HBV-DNA整合入肝细胞DNA序列，整合的X基因可顺式激活其附近的原癌基因，也是诱导肝细胞癌变的重要因素。
HBV多嗜性及肝外器官细胞内复制
原来认为HBV为专一的嗜肝病毒。近年由于核酸分子杂交技术的发展，在肝外器官细胞内不断检出HBV-DNA。这些肝外器官或细胞包括外周血单个核细胞（特别是B淋巴细胞和单核巨噬细胞）、脾、肾、胰、骨髓、脑、淋巴结、睾丸、卵巢、肾上腺及皮肤等。在DHBV的研究中，发现肝外器官和细胞内：①存在DHBV-DNA复制中间体，此为HBV-DNA在细胞转录活跃的标志，表明DHBV-DNA并非来自血液污染；②存在多腺苷酸化DHBV-RNA，表明DHBV-DNA已转录为RNA并聚合化，在复制中发挥信使RNA（mRNA）的作用；③存在全套DHBV抗原，表明基因组已翻译出最终多肽产物。这些资料为DHBV在肝外细胞真实复制提供了最有说服力的证据。人类HBV也可能像DHBV一样可在肝外器官或细胞内复制。现在有人已在肝外细胞发现模拟复制中间体的信号。
HBV基因组的突变
HBV复制方式的一个最显著的特点是mRNA中间体进行逆转录，这一过程由于缺乏校对酶而容易发生错误，从而在HBV-DNA序列内发生一些突变。S基因区突变可引起HBsAg亚型转变及血清HBsAg阴性乙型肝炎；P基因区突变可导致HBV复制停止；X基因区突变可使HBxAg合成障碍；前C基因区突变则可引起HBeAg阴性／HBeAb阳性乙型肝炎。目前对HBV基因突变的研究较多。
一、HBV基因型的概念及流行病学特征
HBV基因这种突变的不断累积，造成核酸序列的显著差别，最终逐渐形成不同的基因型。基因型是指根据不同个体基因序列之间的规律性差异而分成的不同类型，用来描述基因本身的特征。基因分型可以鉴定个体或病毒株之间的差异。以往，根据HBV外膜主蛋白第122～134位氨基酸（d/y决定簇）、第139～147位氨基酸（a决定簇）以及第159～160位氨基酸（w/r决定簇）的变化，将HBV病毒株分为4个主要血清亚型：adw，adr，ayw和ayr。基因序列的单个核苷酸变化即可能改变血清亚型，因此血清亚型不能反映基因的差异。
1988年，Okamoto分析了来自日本、印度尼西亚的3株adw亚型HBV的全基因序列，并与来自于美国但同为adw亚型的HBV全基因序列比较。他发现前3株间的核苷酸异源性仅为3.9%～5.6%，而与美国adw亚型间的异源性达8.3%～9.3%，故认为血清型的划分不能反映HBV基因组的差异。他进一步对18株不同血清型HBV全基因序列比较，以不同基因型间核苷酸序列异源性≥8%为标准，可将18株HBV分为A、B、C、D4个基因型，这个分型标准沿用至今。
此后，Norder等比较分析不同地区来源的HBV病毒株基因序列时发现2株HBV的S基因区序列与其他病毒株间差异较大，认为是两个新的基因型，命名为E和F，并经全基因序列分析证实。2000年Stuyver等分析了来自法国和美国的121例HBV慢性感染者的基因型分布，其中来自法国的2例和来自美国的11例不能归为已知的A～F型。序列分析表明，该13株均有3248核苷酸，法国分离株与美国分离株间非常相似，与基因A型相比较，13株在C基因区氨基端有12个氨基酸（36个核苷酸）的插入，在C基因区羧基端有2个氨基酸（6个核苷酸）的缺失，在前C区第2位和第28位氨基酸有2个终止密码，在前S1区的氨基端有1个氨基酸（3个核苷酸）的缺失；分子进化分析显示为新的基因型，命名为G型。最近，Arauz-Ruiz等在分析来自西班牙、瑞典、中非、尼加拉瓜和美国共10株HBV的基因型时发现，来自尼加拉瓜的2株和来自美国的1株与已知的基因型有较大的异源性，全基因序列与基因型F异源性为7.2%～10.2%，与其他HBV株间的异源性高达13.2%～15.7%，而3株间的异源性仅为0.8%～2.5%。与F型相比，在P区有16个保守的氨基酸。分子进化分析显示，该3株与F型相近，但有明显的分枝，应该为一个新的基因型，命名为H型。
因此，迄今为止，HBV基因型可以分为8个型，即A、B、C、D、E、F、G和H型。Ohba等通过对HBV全序列分析发现，在不同基因型之间S区段异质性最大，而型内S区段异质性最小，从而可以根据S基因序列异质性≥4%的标准代替全序列进行基因分型。
