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第6章 乙型病毒性肝炎的防治(2)

乙肝病毒最常用的血清学标志是:乙肝表面抗原(HBsAg)、乙肝表面抗体(抗-HBs)、乙肝e抗原(HBeAg)、乙肝e抗体(抗-HBe)、乙肝核心抗体(抗-HBc)。即“两对半”,或称乙肝病毒5项。

(1)乙肝表面抗原:是乙肝病毒的外壳蛋白,本身不具有传染性,但它的出现常伴随乙肝病毒的存在,因此它是已感染乙肝病毒的标志。它可存在于患者的血液、唾液、乳汁、汗液、泪水、鼻咽分泌物、精液及阴道分泌物中。在感染乙肝病毒后2~6月,当丙氨酸氨基转移酶升高前2~8周时,可在血清中测到阳性结果。急性乙型肝炎患者大部分可在病程早期转阴;慢性乙型肝炎患者该指标可持续阳性。

(2)乙肝表面抗体:是对乙肝病毒免疫和保护性抗体。常在乙型肝炎恢复后期出现阳性。此时乙肝表面抗原已转阴数月。血清中乙肝表面抗体滴度越高,保护力越强,持续时间也越长(3~5年以上)。再次感染乙肝病毒后,乙肝表面抗体可在2周内滴度明显升高。但也有乙肝表面抗体阳性而又发生乙型肝炎者,这种情况可能为不同亚型感染。90%接受乙肝疫苗注射者的乙肝表面抗体可转阳。极少数情况下表面抗原和抗体均为阳性,常见于不同亚型的乙肝病毒感染;免疫功能低下的患者,血液中的乙肝表面抗体常不能处理表面抗原;或是感染了S基因发生了变异的乙肝病毒。

(3)乙肝e抗原:在乙肝病毒感染后表面抗原阳性同时或其后数日可测得乙肝e抗原。乙肝表面抗原在血内高峰期亦是乙肝e抗原的高峰期。在肝炎症状出现后10周内逐渐下降,在乙肝表面抗原转阴前可先转阴。假如乙肝e抗原持续阳性,则可发展为慢性持续性感染。乙肝e抗原阳性说明乙肝病毒在体内复制活跃,传染性强。在慢性乙型肝炎患者中,乙肝e抗原指标转阴而乙肝e抗体转阳过程中临床上可出现明显的肝功能恶化。极个别情况下可见乙肝表面抗原阴性而乙肝e抗原为阳性。

(4)乙肝e抗体:在乙肝e抗原转阴后数月出现乙肝e抗体阳性。乙肝e抗体阳性预示患者的传染性已显著或相对降低。病毒复制程度已降低或明显缓解。近年发现个别乙肝e抗体阳性,但乙肝病毒核糖核酸(HBVDNA)亦为阳性者的病情迁延不愈,这是感染了变异的乙肝病毒所致,临床上不可忽视。

(5)乙肝核心抗体:通常在乙肝表面抗原出现后3~5周,肝炎症状出现前即可在血清中检出。高滴度的乙肝核心抗体阳性常标志乙肝病毒正在复制,有传染性。可持续存在数年至数十年。低滴度的乙肝核心抗体表示乙肝病毒既往感染。

十一、检测乙肝表面抗原的常用方法

乙肝表面抗原检测的方法在不断发展,特异性和敏感性(检出率)也有明显提高。例如对流免疫电泳(CIEP)法和补体结合试验(CF)法比琼脂免疫扩散(1D)法要敏感20~100倍,可检测到每毫升中含有1微克以上的表面抗原颗粒。而反向被动试验(RPHA)又比对流免疫电泳和补体结合试验敏感10~100倍,可检出每毫升血清中所含的0.1微克以下的表面抗原。还有固相放射免疫法(RIA)和酶联免疫法(ELISA),则可检出每毫升血清中所含的2‰~5‰微克的表面抗原。因此假如同一患者在甲、乙两地检查结果不同时,首先要了解检测方法是否一致。除了方法不同,敏感性不一样,不同地区的检验还可能有误差。假如不了解检测方法而单纯看检验结果,或根据表面抗原的滴度增减或转阴、转阳而情绪波动,不相信医生或武断停止用治疗药物都是没有必要,甚至是错误的。

一般在专科或传染病医院检测乙肝表面抗原的方法都比较敏感,有些肝病研究中心的检测手段反复更新,方法比较先进,对乙肝表面抗原阳性者不容易漏检。

为正确判别肝功能是否正常,乙肝表面抗原是否真正转阴,近期改用的药物是否真正有效,最好选择一些设备条件较好的医院进行检查;对检出的结果一定要问清采用什么检验方法,以便前后结果可以相互对照,作为诊治疾病的参考。

十二、单项乙型肝炎核心抗体阳性的意义

单项乙型肝炎核心抗体(抗-HBc,简称乙肝核心抗体)阳性者,在一般人群的检出率为0.1%~20.0%。检出率的差别与不同国家、地区的乙型肝炎感染率高低及检测方法不同有关。

单项抗-HBc(在二对半中查出)阳性,在乙型肝炎低发地区,一些过分敏感的检验中曾被解释为假阳性外,在乙型肝炎高发区,发现的单项抗-HBc阳性者仍认为是乙肝病毒感染的指标。单项抗-HBc阳性与乙肝病毒感染相关,至少有如下3种可能性。

(1)急性乙型肝炎病毒感染的“窗口期”,乙型肝炎表面抗原(HBsAg)已被人体免疫清除,或在血中消失,而乙型肝炎表面抗体(抗-HBS)尚未产生之时。二对半检查仅可见抗-HBc阳性。

(2)慢性乙型肝炎感染或乙肝病毒无症状携带状态,HBsAg水平很低,用一般的血清学方法不能检测出HBsAg。

(3)既往的乙型肝炎病毒显性或隐性感染者,由于抗—

HBc比抗-HBs在体内存在的时间长,因此抗-HBs已消失或在可检测水平以下时,抗-HBc仍存在。

许多观察与研究表明,将单项抗-HBc阳性的血清输给临床患者时,仍可引起输血后乙型肝炎;特别当输入抗-HBc阳性,且兼有丙氨酸氨基转移酶≥45国际单位/升的血液时,62%的受血者将发展为肝脏疾病,其中部分患者是非甲非乙型肝炎。近年研究发现,单项抗-HBc阳性的慢性肝病患者的肝组织中,用多聚酶链反应(PCR)技术87%可检出乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBVDNA)阳性,而血清中HBVDNA均为阴性,应用这些人的心脏、肾脏或肝脏做器官移植后,接受器官者的乙肝病毒感染率可达2%~50%,移植后可成为HBsAg阳性者;而以肝脏移植者的传播率最高。在一组准备接种乙肝病毒疫苗(简称乙肝疫苗)的儿童中发现,单项抗—HBc阳性儿童的血清中HBVDNA的阳性率为57.9%。由此可见,单项抗一HBc阳性者的血液和器官均具有传染性,不宜随便使用。

国外研究发现,单项抗-HBc阳性者,当接受乙肝疫苗接种时,有6%~35%的人表现为第一针注射后半至1月内产生回忆反应;41.2%~78.8%在注射3针后产生抗-HBs的原发性反应;而8.6%~21.2%的人对不同乙肝疫苗均不产生抗-HBs应答反应。他们认为,第三种无反应的人,除抗-HBc阳性同时,可能是一些低水平HBsAg携带者。第二种原发性反应者,在美国和澳大利亚被解释为抗-HBc是假阳性结果。

而回忆反应者,表示抗-HBc是以前感染乙肝病毒后留下的一种免疫指标。目前的观点是认为用接种乙肝疫苗的不同应答判断抗-HBc的意义只能是相对的。1993年希夫曼等采用放射免疫法校正单项抗-HBc的假阳性结果时认为,把一半以上抗-HBc阳性者判断为假阳性的解释显然不妥或估计过高;在乙型肝炎高发地区中抗-HBc单项阳性者,绝大部分还是过去的乙型肝炎病毒感染者。

十三、乙型肝炎黄疸越深,传染性就越强吗

在乙型肝炎临床中有急性及慢性之分。不论急性和慢性都可表现为黄疸型或无黄疸型。黄疸型的黄疸深浅主要决定于毛细胆管阻塞程度和肝细胞坏死阻塞胆道通路的情况。

淤胆型肝炎时黄疸虽深,但患者一般情况往往较好,只有当持续黄疸,或黄疸急剧增高时,病情加重或引起胆汁性肝硬变的后果。

绝大多数乙型肝炎患者黄疸加深与肝细胞坏死程度相平行,黄疸越深,临床症状越重,病情可向急性或亚急性肝坏死发展。但并不意味着传染性强。由此可见,黄疸的深浅只与病情的轻重有关,与传染性则没有直接联系。

乙型肝炎的传染性与乙肝病毒血症和乙肝病毒是否活跃复制有关。临床上与“二对半”(HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-

HBe、抗-HBc)的指标变化有关。一般认为,不管患者是黄疸型或无黄疸型,也不管是急性或慢性,只要乙肝表面抗原、乙肝e抗原及乙肝核心抗体阳性者,其传染性就较强。传染性强弱还与血中存在乙肝病毒脱氧核糖核酸和脱氧核糖核酸聚合酶的多少有关。

十四、乙肝表面抗原阳性的人有无传染性,可以结婚吗乙肝表面抗原(曾称“澳抗”)是乙肝病毒的外壳蛋白,不含病毒的核酸成分,就其本身而言不具有传染性,因此不应将其视为传染性的标志。一般来说,乙肝表面抗原阳性常有乙肝病毒的其他指标同时存在,表示这个人的血内正携带或存在乙肝病毒感染,但并不能表明当时是否有乙肝病毒在体内活跃复制。因此,一般说来,仅仅乙肝表面抗原一项指标阳性者对周围同志并不构成明显的威胁。

假如乙肝表面抗原阳性的人,同时有乙肝病毒或丁肝病毒在肝内活跃复制,有大量病毒颗粒不时向血液或体液中释放,那么这个人的血液、唾液、精液、乳汁、宫颈分泌液、尿液都可能带有传染性。反映乙肝病毒复制的指标很多,如高滴度的乙肝核心抗原及其核心抗体免疫球蛋白M、乙肝e抗原、乙肝病毒脱氧核糖核酸和脱氧核糖核酸聚合酶。第一项指标主要在肝组织内查到;第二、第三、第四项在一般实验室可检测,假如第二、第三、第四项明显阳性,其血液等的传染性就可以肯定。如乙肝e抗原阴性而乙肝e抗体阳性,则血液传染性低。因此乙肝表面抗原阳性者及其对象在结婚前最好要查一下乙肝e抗原和乙肝e抗体。乙肝e抗体阳性的无症状乙肝病毒携带者可以结婚。若乙肝e抗原阳性,需查对方的血,如对方血中乙肝表面抗体阳性,说明对方对乙肝病毒已有免疫力,不易再感染,可以结婚;如对方乙肝表面抗原、抗体和乙肝核心抗体均为阴性,则表明对方对乙肝病毒既未感染过又无免疫力,婚后很易被感染,暂不宜结婚。可按0、1、6方案注射乙肝疫苗,待6个月以后体内产生足够保护性抗体时再结婚,这样处置比较安全妥当。

十五、慢性乙型肝炎的主要特点

1995年以前国内把慢性乙型肝炎分为:迁延和活动两型,并按下述特点进行认识:(1)慢性迁延型肝炎(CPH):多半起病隐袭,病情较轻,主要表现为轻度乏力、食欲欠佳、劳累后右季肋部不适、腹胀、喛气等。部分患者有肝脏轻度肿大,血清丙氨酸氨基转移酶(简称转氨酶)可有轻、中度升高,胆红素偶有一过性轻度升高。肝脏组织学改变主要为汇管区的炎症浸润,肝小叶结构完整,肝实质内可见少量肝细胞变性或点状坏死,肝细胞中可以找见乙肝核心抗原、乙肝病毒脱氧核糖核酸和乙肝表面抗原的标志,但不如急性乙型肝炎或慢性活动性肝炎广泛多见。

总的认为,慢性迁延性肝炎虽然病程较长,但预后良好。

近年研究证明,当乙肝病毒在肝细胞中活跃复制时,有些慢性迁延性肝炎的肝组织可以转变为慢性活动性肝炎的病理改变,临床症状与慢性活动性肝炎很难区别;而在有的慢性活动性肝炎的病情缓解期,肝脏组织学可以好转,而呈现为慢性迁延性肝炎的病理变化。

(2)慢性活动型乙型肝炎(CAH):临床症状一般较迁延型肝炎明显。劳动能力逐渐减退,乏力,纳差,厌油,腹胀持续且明显,常有齿龈出血及鼻出血。有的人常有低热、月经失调、性功能紊乱或减退,部分患者兼有关节炎、肾炎、糖尿病、干燥综合征等肝外损害表现。

体检可见一般健康状况下降,虚胖或面色晦暗,皮肤有毛细血管扩张,手、足掌可见朱砂一样的密集红斑,以大小鱼际明显,称为肝掌。面、颈、胸、臂、手背部位可见血管痣。脾脏呈动态性肿大。多数患者反复出现或持续有黄疸,肝功检查转氨酶持续或反复升高,有的高酶可持续数月。白蛋白与球蛋白的比值降低,球蛋白增多,胆红素升高,凝血酶原时间延长,活动度降低,可有轻度贫血,白细胞和血小板均减少。类风湿因子、抗核抗体、抗线粒体抗体等自身抗体可阳性。乙肝表面抗原、乙肝e抗原及乙肝核心抗体持续阳性,常称“三大阳”。70%以上患者的乙肝核心抗体免疫球蛋白M阳性。按照肝脏组织学改变,还可分为慢性活动性肝炎轻型、中型及重型。

十六、慢性肝炎新的分类法

慢性肝炎按慢性迁延型、慢性活动型分类已多年,随着病毒学、血清学、免疫学及分子生物学的发展,对肝炎的研究进展很快,在很大程度上已明确了肝炎的病因、自然病程、病毒复制与病理改变的关系。研究提示,随着病毒类型、病毒复制状态、重叠感染、机体的免疫反应状态及治疗等诸多因素的不同,组织病理学的改变亦各不相同。大量肝穿刺、肝组织活检也证明,沿用慢性迁延和活动两型的分类法已不能反映飞速发展的研究现状,而且慢性迁延型和慢性活动型之间可以相互转化;迁延与活动两型也不可能被视为预后不同的两种疾病类型。根据国际工作小组1994年底在世界胃肠病大会上建议的原则,我国肝病专家在1995年第五次全国传染病会议上对病毒性肝炎防治方案进行了修改。对无论是乙型、丙型、丁型或新型病毒引起的慢性肝炎诊断均被划分为轻度、中度、重度3类。

(1)轻度相当于原先认识的慢性迁延型或轻型慢性活动型,临床上病情较轻,生化指标仅1~2项轻度异常。

(2)中度相当于原慢性活动型肝炎的中等病理改变者,其症状、体征、实验室检查结果居于轻、重度之间。

(3)重度有明显而持续的肝炎症状,如乏力、纳差、腹胀及便溏等。可有肝病面容、肝掌、血管痣和肝脾肿大而排除其他原因引起者,临床上无门脉高压症证据;血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)反复或持续升高,白蛋白(A)减低或自/球比值(A/G)异常,蛋白电泳(EP)丙种球蛋白(γ球蛋白)明显升高。

十七、重型乙型肝炎的早期的征象

重型乙型肝炎,特别是急性及亚急性者,病情重笃,发展迅猛,有时当诊断标准尚未完备之时,病情已发展到不可挽救的地步。因此,要认识重型乙型肝炎的早期征象,才能把抢救和防治措施抢在病情发展的前头,提高救治的存活率。

遇到下列情况时,临床上应考虑为重型肝炎早期。

(1)过度劳累,发病后仍继续体力劳动或过度活动。

(2)严重呕吐不能进食,消化道症状比一般患者严重并出现呃逆现象。

(3)重度疲乏无力。

(4)有行为反常、性格改变或意识改变等轻度精神症状。

(5)用超声波动态观察肝脏有缩小趋向。

(6)黄疸超过171微摩尔/升(10毫克%),或每日以34.2微摩尔/升(2毫克%)上升。

(7)凝血酶原活动度持续下降,且伴有临床出血倾向。

(8)肝功损害呈现酶胆分离。

(9)胆碱酯酶和胆固醇明显下降,白蛋白很快减少。

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