1357年，朱元璋采纳了池州学正朱升提出的“高筑墙，广积粮，缓称王”的建议，注意恢复和发展农业生产，建立巩固的根据地。1358年，朱元璋设立营田司，以康茂才为营田使，在各地兴修水利，预防旱涝，经营农田。又设立管理民兵万户府。选拔强壮农民且耕且战，使土地得到了及时地开垦，保证了军粮的供应，恢复和稳定了农民的生产和生活，增强了根据地的经济实力。同时，朱元璋对地主阶级的儒士及一些代表人物采取了优待的政策，李善长、汪广洋、陶安、冯国用等人都被重用。1360年，朱元璋又征浙东名士刘基、宋濂、章溢、叶琛到建康。刘基，字伯温，曾任江西高安县丞、江浙儒学副提举，一度弃官隐居，后出任江浙行省都事，因反对朝廷招安方国珍而被革职。回乡后组织地主武装，镇压当地起义军。刘基被朱元璋招致建康后，劝朱元璋脱离韩林儿大宋政权，独树一帜，并为其筹划用兵策略。刘基、宋濂等人都被重用。朱元璋完全明白得人才而得天下的道理。
当时，朱元璋应天府政权所控制的地区以外，在东、西、北三面均有劲敌。东面是张士诚的势力范围；西面是徐寿辉政权；北面是刘福通红巾军控制的地区。拓展根据地也是极其艰难的。他在向四外扩展的同时，重点向东南推进。采取以扩展东、西为辅，出击东南为主的战略，然后准备实力与群雄逐鹿中原。
从1357年开始，朱元璋出兵江北，夺取了张士诚的泰兴，“青军”的扬州；东向取张士诚的长兴、常州、江阴等地；向南夺取元朝宁国路（安徽宣城）、徽州（安徽歙县）、池州等地；向西打败赵普胜，取青阳县（属安徽）。1358年，朱元璋继续攻取浙东各地，克建德（今浙江建德东北），改称严州府；克婺州（浙江金华），又称宁越府，后又改为金华府。朱元璋在宁越开郡学，聘宋濂等人为师。1359年，朱元璋率军向东西两面发展，在西面打败陈友谅，收复池州。又破潜山、攻安庆。在东面，部将胡大海取张士诚的诸暨（属浙江），又攻破元的处州（浙江丽水）。常遇春克元朝的衢州（属浙江），攻杭州而不克。至此，皖南以及浙江的东南部已为朱元璋所控制。这时，在朱元璋的周围还有北邻张士诚部，西临陈友谅部，东南有方国珍，南邻陈友定。1360年闰5月，陈友谅勾结张士诚，东西两面夹击朱元璋的根据地应天府。陈友谅部攻陷了太平，太平守将花云被俘而死。随后陈友谅又率水军东下进攻建康。建康军民大震，有人献计以城投降；有人提出逃奔钟山据守；还有人主张决一死战，战而不胜再走也不晚。而刘基从中一言不发。朱元璋内心不赞成诸将的建议，就召刘基入内问计。刘基说先斩主张投降和逃奔的人，并说“我们以逸待劳，还怕不能取胜？如果打开府库，慰劳将士，以至诚之心对待他们，安定民心，稳定情绪，就能够使军民团结，将士用命，然后设下埋伏，乘机出击，一定会取威制胜，成就王业。其关键也就在此一举”。这使朱元璋更加坚定了信心。随后他就派人快速去告谕胡大海，令其率军直捣信州（江西上饶），从后方牵制陈友谅的军队。又召指挥使康茂才说：“你曾与陈友谅有过交往，如今他正率军进攻建康，我想要他的军队尽快前来，这非得你出力去引诱他不可。你现在马上写封书信给他，假装说投降于他，你作为内应，招他速来，而且你还要将这里的情况编造一番告诉给他，好让他相信你。最好还建议他分兵三道而来，以分散他的力量。”茂才答应后，说：“我家有一看门老人，过去也曾在陈友谅手下做事。让他带着书信前去，陈友谅必信无疑。”朱元璋将这些事告诉给了李善长，善长说，正担心的是敌人来，为什么还要让他们快些来呢？朱元璋说，如果张士诚和陈友谅一起来进攻，我们怎么对付他们，不如让陈友谅军队提前赶来，先打败他，那么张士诚就害怕而不敢来了。看门老人至陈友谅军前，友谅得到书信后非常高兴，急忙问道：“现在康公在哪？”老人说：“正带兵守卫江东桥。”又问：“桥是什么样的？”老人说只是一座木桥。友谅更加欣喜，准备酒食，热情地招待了老人一番。临别前，友谅对老人说：“回去告诉康公，我立即率军前去，到时候就呼老康为信号。”老人满口答应，返回后如实报告给了朱元璋，朱元璋也高兴地说敌人中我的圈套了。于是立即命令李善长乘夜撤掉江东木桥，换上铁石，天亮时，铁石桥已成。朱元璋又作了严密的部署。果然陈友谅率大军前来，至江东桥时，见到的是一座铁石桥，顿时感到吃惊和怀疑，急忙连声呼喊老康，但根本无人答应，他这才知道大上其当。结果被朱元璋军队打败。陈友谅乘小船逃走。朱元璋诸将乘胜追击，收复了太平，进克安庆，陈友谅昼夜不得休息，还于江州（江西九江）。张士诚见此，果真不敢出兵。
1361年，元察罕帖木儿大举进攻山东后，对南方尤其是江淮一带的割据政权构成了直接的威胁。而张士诚、方国珍早已投降了元朝，朱元璋为了避免与察罕冲突，遣使与之“通好”。次年6月，察罕帖木儿函告朱元璋，说已经奏报朝廷，任命他为行省平章事，朱元璋不答。12月，元官张昶持“江西行省平章政事宣命诏书”至建康，朱元璋知察罕已死，拒不受命。1363年正月，朱元璋致书察罕养子扩廓帖木儿，希望继续保持和好关系。这样，朱元璋仍然有机会在南方拓展势力。
这时陈友谅的割据政权还有很强大的实力，成为朱元璋攻击的主要目标。为了全力对付陈友谅，朱元璋接受了刘基的建议，在战略上与张士诚结好，以便在与陈友谅的交战中，使张士诚按兵不动，解除来自后方张士诚部的威胁。7月，陈友谅与朱元璋之间爆发了一场决定胜负的鄱阳湖水战。陈友谅拥兵六十万，大舰数十艘；朱元璋只有二十万人，用的也都是小船。朱元璋采用火攻，把陈友谅用铁索联结在一起的大舰焚毁了许多。双方激战数日，陈友谅失利，且战且退，朱元璋部将紧追不舍。交战当中，陈友谅被流矢射中而死。其子陈理突围逃回武昌，朱元璋大获全胜。
1364年正月，朱元璋称吴王，仍用大宋龙凤年号。2月，朱元璋亲征武昌，陈理投降。陈汉政权建立五年而亡。朱元璋又陆续攻克两湖、江西等原陈友谅所属的地区。1665年开始，朱元璋命徐达、常遇春攻取长江以北张士诚辖区。1367年正月，朱元璋在龙凤政权结束后开始称吴元年。9月，徐达、常遇春等攻破苏州，张士诚被俘，送往应天，自缢而死。随后，朱元璋又消灭了割据浙东的方国珍，统一了东南半壁河山。
10月，朱元璋派遣徐达、常遇春率领二十五万大军北伐，并发布声讨元朝的檄文，提出了“驱逐胡虏，恢复中华”和“立纲陈纪，救济斯民”的口号。檄文中还责备扩廓帖木儿、李思齐等相互吞并厮杀，是人民的大害。同时更指出，蒙古、色目人虽不是汉族，但是能知礼义，愿意为臣民的，与汉人同等对待。这篇檄文，对于瓦解敌人，号召群众起了很大的作用。12月，徐达先取山东，元山东诸将大多投降，朱元璋的军队进入济南、益都等地。
1368年正月，朱元璋在应天府即皇帝位，国号明，年号洪武。3月，徐达、常遇春率军由山东西进攻克汴梁。然后入潼关，击败李思齐的地主武装。闰7月，徐达在临清会集诸将，大军沿运河北上，攻下青州（山东德州）、长芦（河北沧州），进至直沽（天津市），元将也先白海口逃跑。28日，元顺帝弃大都北遁。8月初二，徐达率北伐军进入大都。元朝在全国范围内的统治结束。自成吉思汗至此共15帝，163年。自世祖忽必烈定国号起，共11帝，98年。顺帝北逃后，仍称元朝。1369年，明军攻克开平，顺帝继续北走。1370年（明洪武三年），元顺帝在应昌（内蒙古克什克腾旗西达来诺尔附近）患痢疾而死，年51岁，其子爱猷识里达腊继位，退到和林（蒙古人民共和国鄂尔浑河上游东岸哈尔和林）一带，史称北元。元朝实力的最后消灭是以1387年占据辽东的纳哈出归附明朝为标志。1402年，北元才去掉国号。
