赤壁之战后，魏、吴、蜀三国鼎立的局面逐渐形成。西蜀和东吴围绕荆州的归属问题，展开了长期的争夺战，双方矛盾加深。建安二十四年（公元219），蜀汉荆州守将关羽率军北攻襄阳、樊城，与曹军大战，孙权乘机派吕蒙偷袭关羽的后方江陵。关羽闻讯率军回救，兵败被杀，孙权占领了荆州。
黄初元年（公元220），曹丕代汉称帝，建立曹魏。章武元年（公元221）四月，刘备在成都称帝，国号汉。刘备称帝后，为了给关羽报仇，夺回荆州，准备大举伐吴。诸葛亮、赵云等人对刘备此举不持赞同意见，认为曹魏是国贼，而孙权不是。现在曹操虽死，但曹丕篡汉，正好应该顺应民心去讨伐凶逆。从目前的局势看，大举伐吴对蜀汉是不利的。持这种意见的人还有许多，他们也都再三劝谏刘备不要出兵伐吴。此时的刘备已然做了皇帝，既志得意满，又报仇心切，根本听不进去众人的意见，他固执己见，决意伐吴。
这年七月，刘备亲率五六万大军，大举伐吴。孙权面对刘备强大的攻势，为了保证荆州不再失守，将都城从建业（今江苏南京）迁到了武昌（今湖北鄂城）。同时，任命右护军、镇西将军陆逊为大都督，率朱然、潘璋、韩当、徐盛、孙桓等部五万人抵御蜀军。同时又遣使向曹丕称臣修好，以避免两线作战。
刘备在东进的过程中，又得知了张飞被杀的消息。而且杀害张飞的张达、范强又投奔了孙权。刘备听罢，犹如火上浇油，更加坚定了他伐吴的决心。孙权虽然占领了荆州，但他仍不愿意破坏业已形成的孙刘联盟。他得知此事后，曾派遣使臣向刘备求和，南郡太守诸葛瑾也给刘备写信，劝他罢兵，但都被刘备拒绝了。
刘备首先派遣吴班、冯习率先头部队，在巫县（今四川巫山）击败吴军，占领了秭归。治中从事黄权劝说刘备应坐镇后方，刘备不听，以黄权为镇北将军，驻扎长江北岸，自己亲率大军继续向长江南岸进发。同时，刘备还派侍中马良到武陵，联络当地少数民族首领沙摩柯起兵协助作战。
吴军大都督陆逊虽然年轻，但沉着冷静，机智勇敢。他认真地分析了敌我双方的实力以及地形等情况，认为刘备率军东下，锐气正盛，求胜心切，而且居高守险，难以立即攻破，吴军应该避其锋芒，等待时机，后发制人。当时，吴军将领们都不理解陆逊的意图，认为陆逊年轻胆小，十分不满。在陆逊的耐心劝说下，终于说服了众将。陆逊命令吴军退出山地，将数百里的山地留给了蜀军，把军队后撤到猇亭（今湖北宜都北）一带，等待蜀军的到来。
章武二年（公元222）正月，吴班、陈式的水军已进入夷陵（今湖北宜昌）地区，在长江两岸驻扎。刘备没有料到陆逊会采取坚守不战的战略，不得已在巫峡、建平至夷陵一线数百里的土地上设立了数十座营寨，犯了兵家大忌。从正月到六月，双方相持不决。刘备为求速战，派人到阵前骂阵，陆逊毫不理睬。为了引诱吴军出战，刘备又派吴班率数千兵马在平地扎营，还在山谷中埋伏了8000人马。吴军将领纷纷要求出兵，陆逊识破了刘备的计策，稳住军心，仍然坚守不战。此时正值暑热季节，蜀军将士酷热难耐，加之兵力分散，运粮困难，军心开始涣散。刘备无奈，只得将水军转移陆上，在深山密林中扎营，等到秋后再发动进攻。
此时，陆逊认为反攻的时机到了。陆逊首先向蜀军进行了一次小规模的进攻，虽然没有取胜，陆逊却从中找到了击败蜀军的办法，这个办法就是火攻。
一天夜里，天气像往常一样，依然潮湿闷热。疲惫不堪的蜀军懒散地沉入梦乡。刘备在大营中烦躁不安，久久难以入睡。他不知道，灾难正在一步一步向自己逼近。陆逊命令士卒们每人各带茅草一把，乘着沉沉的夜色，做好放火焚烧蜀军营寨的一切准备。一声令下，所有到达蜀军营寨的吴兵一齐点火。刹那间，火借风势，蜀军营寨被熊熊烈火吞噬了。数百里的联营变成了一条火蛇，拼命地挣扎着。陆逊乘蜀军大乱之际发起了大规模进攻，朱然率军率先突破蜀军前锋，与韩当所部切断蜀军退路。潘璋率兵击败蜀军冯习率领的军队。诸葛瑾、骆统、周胤等配合陆逊的主力在猇亭向蜀军发起攻击。吴军连破蜀军营寨40余座，并用水军截断了蜀军长江两岸的联系。蜀将张南、冯习和少数民族部族首领沙摩柯等阵亡，杜路、刘宁等投降了吴军。
刘备仓皇逃遁到夷陵西北的马鞍山，部署军队，凭险自卫。陆逊集中兵力从四面围攻，蜀军再次被杀得大败，车船、器械及其他军用物资丧失殆尽，数万将士喋血沙场。刘备乘夜突围，逃到白帝城（今四川奉节东），暂避一时。镇北将军黄权在长江北岸防御魏军，刘备战败后，黄权的归路为吴军所截断，不得已率众降曹。
刘备逃到白帝城后，吴将潘璋、徐盛等人都主张乘胜追击，陆逊顾忌曹魏乘机偷袭后方，不宜深入蜀境，下令撤兵。
建兴元年（公元223），兵败白帝城的刘备由于在夷陵之战中遭到重创，一病不起。他自知不久于人世，便将诸葛亮等人请到白帝城托付后事。四月，刘备在白帝城永安宫病逝。
夷陵之战，以吴军取胜告终。由于刘备的固执，葬送了自己和数万将士的性命，葬送了来之不易的孙刘联盟，葬送了诸葛亮苦心经营的三国鼎立局面、也为偏安一隅的蜀汉政权敲响了丧钟。
