洪武五年的大败让朱元璋不再进行大规模北伐，不过小规模的北伐一直没停，朱元璋时不时会让徐达等人出兵到北方扫荡一下。朱元璋开始把目光转向了云南和辽东，云南是元朝梁王把匝剌瓦尔密镇守，辽东也被元朝太尉纳哈出占着，这两个地方若一直在元朝手里，明朝就不能算作一个统一全国的王朝，朱元璋是个强势的人，他不想像宋朝那样，把统一事业做成个半拉子工程。朱元璋决定先礼后兵，他写了封信，派王祎给元朝梁王把匝剌瓦尔密送去，希望把匝剌瓦尔密能识时务，早点归降，这个王祎曾经和宋濂一起编写《元史》，非常有才华。把匝剌瓦尔密接到朱元璋的书信后，非但没有归降，还把王祎给杀了，朱元璋一下就火了，两国相争不斩来使，把匝剌瓦尔密居然把自己的使者杀了，和平手段解决不了，只能靠暴力了。洪武十四年（1381）九月，朱元璋任命傅友德为征南将军，蓝玉为左副将军，沐英为右副将军，率领步骑三十万攻打云南。这三个人都是能征惯战的骁将，傅友德在攻打四川以及北伐中的表现非常出色，蓝玉是常胜将军常遇春的妻弟，已经在洪武五年的北伐中证明了自己，沐英是朱元璋二十多个义子里边最优秀的一个，很受朱元璋器重，沐英早年都是以副将的身份，跟随徐达或者邓愈讨伐元军，洪武十年被朱元璋任命为征西将军，大破西番的少数民族，拓地千里，俘虏两万多人，另外还有牲畜二十多万头，之后元朝国公脱火赤骚扰边境，沐英又大败元军，活捉了脱火赤。
元朝梁王听说明军来打云南，派平章达里麻率领十万元军在曲靖抵御明军，两军对峙于白石江。傅友德准备率领明军直接渡江和元军作战，沐英建议不要直接渡江，因为元军守在对岸，这样很被动。沐英阻止傅友德渡江的同时，也说出了自己的建议，傅友德听后觉得沐英的主意很不错，就按照沐英的主意去办，派了一支小部队偷偷从白石江的下游渡江过去，在山上都插上明军的旗帜，然后吹响号角。元军忽然见自己这边漫山遍野都是明军旗帜，大惊，以为明军已经过了大江，一片慌乱，沐英趁机指挥渡江，先让水性比较好的人游过去，挥舞长刀冲向还在慌乱的元军，站稳跟脚，后续大军先后都渡过白石江，沐英率精锐铁骑冲锋，元军大败，伏尸十几里，元军将领达里麻也成了明军的俘虏。这十万元军是元朝在云南所有的精锐，一战全军覆没，明军长驱而入，元朝梁王把匝剌瓦尔密自杀而死，云南成为明朝的领土。
云南平定后，朱元璋让傅友德和蓝玉班师回朝，留下沐英镇守云南。沐英镇守云南期间，非常有作为，首先是大兴屯田，开垦上百万亩良田，解决温饱问题，又整治滇池，从此云南不再有水患，另外制定合理的赋税劳役，让当地百姓安居乐业，不再遭受离散之苦。不过有一个问题让沐英烦不胜烦，就是当地有很多蛮族（当时习惯这么称呼，其实就是当地的少数民族），这些蛮族时降时叛，今天还规规矩矩的，明天就忽然叛乱了，杀死守军，扰乱州府。
洪武二十二年，蛮族首领思伦率众叛乱，号称三十万，人数虽多，这倒没什么，因为蛮族人的兵器要比明军落后得多，打起仗来并不占便宜，不过思伦的军队中有种特别的东西，明军在战场上从来没见过这种东西，那就是大象。明朝时，云南地区盛产大象，思伦弄了一百多头大象当前锋，而且给大象都披上盔甲。明军哪儿见过这种庞然大物，都呆住了，战马在大象面前都小得可怜。蛮军上百头大象一起冲锋，情形十分吓人，碰到谁谁飞，踩到谁谁死，明军抵挡不住，纷纷溃退。
面对不利形势，沐英想出来个办法，他选了一批精锐士卒，让每人都带好火铳、强弓硬弩，分成三队，见大象冲过来，轮流射击，一时枪弹乱飞、箭如雨发。大象毕竟是畜生，不像人那么勇敢，正往前冲，忽然中弹中箭，伤得不轻，而且枪声对大象的震慑很大，这些大象受了惊吓，立马掉转回头，朝着蛮军乱冲过去，蛮军反被自己的大象冲倒无数。但是蛮军毕竟人数众多，虽然吃了亏，却还没有溃败，其中有个叫昔剌亦的蛮军将领，非常骁勇，明军左路军反倒被他杀得连连后退。沐英见左边的明军一直在后退，就登上一个小山坡查看，见左边的明军都被昔剌亦的勇悍吓得连连后退，沐英取出自己的佩刀，给一个随从，说去把明军左路军元帅的头给我取回来。随从得令，拿了刀，飞驰而下，就去斩左路军的元帅。左路军的元帅正在败退，忽然见上坡上有个人骑马飞奔而来，而且手里还拿了把刀，吓得不轻，知道因为自己作战不力，主将要来斩杀自己了，为了保命，大呼一声，冲向蛮军，其他明军见元帅都敢冲，也跟着冲上去，蛮军大败，死了四万多人，蛮族首领思伦逃进深山，再也不敢出来，云南从此安定。
云南安定后，沐英到应天朝见朱元璋，朱元璋很欣慰，说因为沐英，我才可以高枕无南顾之忧。之后任命沐英为黔国公，从此沐家世代为明朝镇守云南。
