第3章 丙型肝炎的临床诊断及鉴别 (4)
（1）HCV与HBV混合感染：HBV与HCV同为嗜肝病毒，感染后临床特点不同。二者共感染（coinfection）发生率较低，多表现为重叠感染（superinfection），其中慢性HBV感染者重叠HCV感染最多见。两种病毒可共存于同一肝细胞。HBV/HCV混合感染较HCV或HBV单独感染导致的肝损伤严重，发展为肝硬化、肝功能失代偿或肝癌的概率更高。此外HCV感染者合并隐匿性HBV感染亦不容忽视，其发生与机体免疫反应有关。HCV/HBV急性混合感染后发展为慢性乙型肝炎的可能主要原因之一是感染早期存在CD4和CD8功能缺陷。在抗病毒治疗前对血清学和病毒学指标进行详细评估是非常必要的。既往观点认为HBV/HCV混合感染者对干扰素的应答率较低，但目前部分学者认为以HCV感染为主、HBVDNA复制较低（＜104U/ml）的患者仍可应用干扰素治疗，并可获得较稳定的病毒持续应答。两种病毒间可相互影响，最终导致肝功能进一步恶化。
（2）HCV与HIV混合感染：HCV传播途径与人类免疫缺陷病毒（HIV）传播途径相似，因此HIV感染者同时感染丙型肝炎较为常见，世界范围内有超过4 200万HIV/AIDS中有近50%是HIV/HCV双重感染。
由于HIV具有侵犯CD+4 T细胞的特性，而CD+4辅助性T细胞应答在清除HCV病毒血症及防止HCV急性感染发展为慢性感染具有重要作用，因此HIV的感染会对HCV的自然感染进程造成较大影响。双重感染将加快丙型肝炎的进程，其发展成肝硬化、肝细胞癌的机会远远大于单纯感染丙型肝炎病毒；且CD+4 T细胞越低，病情发展越快。
张旻等对我国不同地区、不同感染途径HIV/HCV感染情况进行了调查，结果发现，经血感染和静脉吸毒感染是感染HCV的危险因素。HIV感染者总HCV-IgG阳性率是63.164%，显著高于我国一般人群（3%）。经性接触感染HIV者的HCV感染率显著低于经静脉吸毒和经血途径，经吸毒感染HIV和经既往有偿采供血感染HIV是感染HIV的危险因素。经性感染HIV由于地域和性伴不同，HCV合并感染率差异有统计学意义。
10.肝脏移植后HCV感染的复发丙型肝炎相关终末期肝病肝移植后常复发丙型肝炎，第1年复发率为50%，术后5年的复发率为100%。肝移植后HCV复发最早可以发生在手术的再灌注阶段，大多数患者在移植后第4天血清病毒载量达到移植前水平，大约在移植后1个月病毒量增高达到一个稳定的水平。有不到10%的患者肝损伤表现为胆汁淤积性肝炎，常于移植后1个月开始，并在3～6个月内进展为肝衰竭。
丙型肝炎复发后其病程的进展速度明显快于免疫功能正常的丙型肝炎患者。有9%～28%的患者移植5年后再次发生肝硬化，5年生存率要明显偏低于HCV阴性的肝移植患者。一旦移植的肝脏发生肝硬化，出现并发症的危险性将高于免疫功能正常的肝硬化患者。
肝移植后丙型肝炎复发与移植时HCV RNA水平、移植后免疫抑制程度、供肝质量等有关。具体如下：①移植后早期即出现肝病变严重者预后差；②移植后HCV感染复发越早的患者预后越差；③HCV-RNA复制活跃者预后差；④供体的年龄大或合并脂肪肝者预后差；⑤免疫抑制药物的使用是移植后HCV复发的重要因素。免疫抑制药物的应用可以导致病毒大量复制，应用剂量较大者，作用较强者复发率高。免疫抑制药物的种类和数量同样影响丙型肝炎的复发。对于HCV基因型对病情复发的影响目前存在一定争议。
三、 丙型肝炎的鉴别诊断
慢性丙型肝炎发展隐匿，临床表现不典型，最主要的临床表现是乏力，因此提高对HCV感染肝外表现的认识可以促进慢性丙型肝炎的早期诊断和及时治疗。目前相关研究表明，HCV感染与迟发性皮肤卟啉病、扁平苔藓、白癜风、特发性混合性冷球蛋白血症、膜增殖性肾小球肾炎、非霍奇金淋巴瘤密切相关。与糖尿病、低度恶性B细胞淋巴瘤、Mooren角膜溃疡、自身免疫性甲状腺炎、舍格伦综合征（干燥综合征）、特发性肺纤维化、关节痛、肌痛可能有关。
1. HCV感染与冷球蛋白血症混合型
冷球蛋白血症（mixed cryoglobulinemia，MC）系血中冷球蛋白增多并沉积在组织所致。冷球蛋白的本质是免疫球蛋白，其特点是遇冷时发生沉淀，加热则溶解。冷球蛋白血症分为原发性和继发性，据报道大部分的冷球蛋白血症病例无明确的病因，属于原发性。
约20%继发于系统性红斑狼疮、结节性多动脉炎、系统性硬皮病、舍格伦综合征（干燥综合征）、变应性血管炎、肢端发绀症、网状青斑、黄色瘤、天疱疮、疱疹样皮炎及皮肤卟啉病等；也继发于某些恶性肿瘤，如多发性骨髓瘤、淋巴瘤、肝癌、慢性淋巴细胞白血病等；或慢性感染，如梅毒、瘤型麻风、亚急性细菌性心内膜炎等。根据Brout关于冷球蛋白的分类方法，冷球蛋白血症可分为3型：Ⅰ型由单一的单克隆Ig组成，可为IgM、IgG、IgA、本琼斯蛋白（BenceJones protein）；Ⅱ型为混合单克隆型，其冷球蛋白是具有抗自身IgG活性的单克隆免疫球蛋白，主要是IgM、类风湿因子（RF），偶有IgG或IgA；Ⅲ型为混合多克隆型，约占总数的50%，由多株多克隆的免疫球蛋白组成IgM-IgG、IgM-IgG-IgA等复合物，均具有RF活性。Ⅱ型和Ⅲ型冷球蛋白血症又称混合型冷球蛋白血症。
流行病学和血清学调查显示，MC与HCV感染的关系极为密切，HCV感染者与非HCV感染者相比，发生MC的危险性要高10倍以上。约50%的患者感染HCV后血液中会出现冷球蛋白，其中约10%会出现临床症状。冷球蛋白血症通常表现为典型的紫癜、无力和关节痛三联征，其临床表现与小血管内冷球蛋白复合体沉积有关。约半数患者合并肾炎，并表现为肾病综合征，其受累程度是决定预后的关键因素。意大利学者进行的一项多中心研究对冷球蛋白血症性肾炎进行了分析，研究者汇集了意大利25个中心的有肾活检资料的146例冷球蛋白血症性肾炎和34例无肾脏损害的冷球蛋白血症患者。研究结果发现，87%的患者有丙型肝炎感染，弥散增殖性肾炎是最常见的病理类型。74.4%的患者检出Ⅱ型冷球蛋白，其余患者为Ⅲ型冷球蛋白。即使在抗HCV阴性的Ⅱ型特发性混合性冷球蛋白血症患者血清和冷凝蛋白中也可检测到HCV RNA。40%的特发性混合性冷球蛋白血症患者皮肤中可以检测到HCV抗原，35%~60%的患者肾脏损害与特发性混合性冷球蛋白血症有关，81%伴有膜增殖性肾小球肾炎的特发性混合性冷球蛋白血症患者外周血可以检测到HCV RNA。
大多数冷球蛋白血症患者无症状，较多见的是高黏滞综合征症状，如疲劳、虚弱、皮肤和黏膜出血、视力障碍、头痛以及各种各样的其他神经症状，10%～25%的患者表现为特发性混合性冷球蛋白血症临床综合征，主要临床表现如下：
（1）皮肤、黏膜损害：病程早期多数患者仅表现为遇冷或接触冷水时出现手指或足趾雷诺现象，但这些病例中并非出现肢端苍白-发绀紫红色这种典型的雷诺现象经过，而是更多的病例出现发绀为主要表现过程，且其症状在夏季较冬季为重者常见，发病与环境温度无关。反复发作性可触及的非血小板减少性紫癜无瘙痒，常分布于下肢，尤其是踝周围，也可在鼻、耳、口腔等其他暴露部位。紫癜呈间歇性发作，成批出现，每次发作可持续数天到1周，多数病例可反复发作多年，消退后局部可留色素沉着。在踝等关节处的皮损有时可出现皮肤溃疡。尽管冷球蛋白血症仍在进行性发展但紫癜偶可自行缓解，不少病例可反复出现寒冷性荨麻疹。这些皮肤黏膜的表现有时可为疾病活动的惟一症状。
（2）关节：多关节疼痛是本病的另一种常见的早期表现，全身任何关节均可受累，但以手和踝关节最为常见。有时症状发作可伴有肌痛，甚至无关节症状的情况下也可出现轻度肌痛和乏力。关节肌肉的症状有时与整个病情不平行，可随着病情的发展而消失，这种关节病变常无明显的晨僵现象。
（3）肾损害：半数以上的患者有肾脏受累的表现，其中部分患者有水肿、大量蛋白尿和高血压。大部分肾损害的患者表现为急、慢性肾小球肾炎，少数患者可出现急进性肾炎，甚至很快发展为尿毒症。肾损害有时是无症状性的，许多有肾损害的患者是通过常规化验或随访过程中发现有蛋白尿、血尿、脓尿及红细胞管型，尿蛋白主要为清蛋白，而尿液轻链和本周蛋白不高。因此在对本病检查时应对肾及其功能做常规检查。
（4）消化系统：有2/3的患者可出现肝不同程度的肿大，或伴有脾大，有更多的患者伴有肝功能异常。这些患者的大部通常是无症状的，严重的患者由于肝病甚至肝硬化而致门脉高压，或急进性肝衰竭。肝活组织常显示为不同程度的肝炎、血管炎、肝硬化和纤维化，有浆细胞和淋巴细胞浸润。在这些患者中血清乙肝病毒表面抗原和抗体的阳性率很高。胃肠道血管炎有不定位性腹痛，遇冷可诱致腹痛发作或加剧，有时患者可出现上消化道出血或便血，大便隐血试验阳性；肠系膜动脉供血不足时可引起腹泻或便秘。个别患者可发生非典型性消化性溃疡。
（5）神经系统：约1/3的患者可出现中枢神经系统症状，Ⅲ型较Ⅰ、Ⅱ型的患者更常见，表现为脑病、脑神经麻痹、锥体束征、脊髓炎和锥体外系统表现。这些病变主要是由冷球蛋白在中枢神经系统血管壁的沉积，造成中枢的血管炎症，使该部位发生淤血、出血和炎性细胞浸润，同时可有神经脱髓鞘发生。一些患者也可有多发性非对称性周围神经病变，早期表现为感觉异常，也可出现运动障碍、肌萎缩、肌力减退和肌电图异常。
（6）其他：本病也可累及心脏，表现为心肌炎、冠状动脉炎、一过性心包炎和心律失常等，但发生率较低，常常是无症状性的。肺部受累可表现为肺间质纤维化和轻度胸膜炎。个别病例可出现肾上腺皮质和胰腺受累的现象，往往是通过病理学检查而发现的。有时可出现全身浅淋巴结肿大或下肢淋巴结肿大。
体格检查可发现全身淋巴结肿大、紫癜、肝脾大、视网膜静脉明显充血和局限性狭窄。实验室检查可发现贫血。血清蛋白电泳出现典型的M峰，经免疫电泳或免疫固定法证明为IgM，据此可确诊。骨X线检查可显示骨质疏松，但溶骨损害少见。骨髓检查可见浆细胞，淋巴细胞及浆细胞样淋巴细胞有程度不等的增加。
冷球蛋白血症病理上表现为弥散性系膜增生性肾小球肾炎或膜增生性肾小球肾炎，可见肾小球毛细血管襻嗜酸性透明样“假血栓”（系冷球蛋白沉积所致）。免疫荧光镜可见IgG、IgM和C3等呈颗粒样沉积。电镜下可见内皮下微纤维或微管样沉积，典型者呈“指印”样。分别有25%和5%表现为急性肾炎综合征和少尿型急性肾衰竭。约80%患者血C3、C4和CH50降低，可有一过性抗核抗体（斑点状）阳性。
对遇冷时出现或加重的非血小板减少性紫癜、关节肌肉疼痛，伴有或不伴有肾炎的病例，应高度怀疑原发性冷球蛋白血症的可能。50岁以上起病，常伴多系统累及（紫癜、皮肤溃疡、Raynaud现象、多发性对称性关节痛但很少有关节变形、外周神经病变等），血冷球蛋白阳性和典型的病理表现有助于诊断。早期使用糖皮质激素或联合应用环磷酰胺有一定疗效。与非HCV相关性MC相比，继发于HCV感染的MC临床症状较轻，其发热、淋巴结肿大、关节累及、雷诺现象等表现相对少见，但血液类风湿因子阳性率较高，肾脏累及较常见，表现为膜增殖性肾小球肾炎（MPGN）。
2. HCV感染与迟发性皮肤卟啉病
