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第76章 妇科肿瘤的综合治疗(2)

7.热疗

自1866年德国BMsh首先报道高温能治疗肿瘤以来,热疗已成为肿瘤治疗中的一个重要手段。虽然热疗在单独使用时对肿瘤的效果均不足以代替任何一种现有的治疗手段,但在与其他治疗手段联合使用时却可以产生明显的协同作用。子宫位于盆腔,从体表外部加温尚有困难,国内学者多采用微波通过自然腔道进行腔内加温,这样更直接,而且肿瘤局部容易达到有效治疗温度,有立竿见影的功效。对大菜花型,热疗后即刻有大量坏死组织随恶臭的液体流出,宫颈肿瘤大量坏死,变白色。分微波热疗、内生场肿瘤热疗、腔内热疗。

(1)热疗治癌机制 热疗治癌的机制较为复杂,正常细胞加热到45℃以上才开始死亡,而肿瘤细胞加热到40℃~43℃就会开始死亡。肿瘤细胞和正常细胞在热敏感方面本身无明显区别,但多数肿瘤细胞在长期代谢性消耗状态下慢性缺氧,加上酸性环境和营养不良,使肿瘤细胞对热疗的敏感性明显增加;肿瘤细胞对热疗敏感性增加的另一种原因是肿瘤区域的温度明显高于周围正常组织的温度,这种差异最高可达10℃±,该差异主要是由于肿瘤内部微循环特点造成的。原因有如下几方面:①肿瘤自身的微血管缺少基底膜,不规则的扩张、狭窄、扭曲,结构粗糙、紊乱。②肿瘤细胞向微血管管腔内生长造成阻塞或肿瘤生长压迫血管造成闭塞。③肿瘤自身血管神经感受器不全,血管对热反应性差。以上特点决定了肿瘤微血管的交换能力差,在热疗初期,肿瘤组织和正常组织血流量都增加,但随之肿瘤组织内血流量开始减慢,热量会聚积在肿瘤组织内,当温度达到40℃时则开始有杀伤作用。另外正常组织动脉血的pH值为7.4,静脉血和组织间液的pH值为7.35。由于肿瘤组织内乏氧的特点,热疗后酸性代谢产物乳酸和β-羟丁酸含量明显增加,更加剧肿瘤细胞死亡,所以热疗时乏氧肿瘤细胞更具有选择性杀伤作用。

(2)热疗与放疗联合应用 ①热疗和放疗联合应用适应症:a.放射线不敏感的肿瘤病人;b.放疗后复发行二次放疗的病人;c.肿块体积较大,估计放疗单独应用难以控制的病人;d.肿瘤周围有重要组织器官,对常规放射剂量不能耐受者。②热疗和放疗应用顺序:以先放后热为宜,间隔时间上说法不一,但临床上多主张间隔1小时以内为宜。③临床方面:李瑞英(1993)发表腔内高温合并外照射治疗宫颈癌40例。另有47例宫颈癌行传统放射治疗,进行非随机对照观察。加温采用915MHz微波治疗机有两种腔内辐射器,一个为圆形头直径30mm,另一个为尖头,后者可插入瘤内或颈管内。辐射器头直接接触到肿瘤表面,两种辐射器经物理检测,能使其90%的热沉积在距离辐射头表面2.2cm以内,测量采用多个测温元件附在辐射器表面,开机测温,每10分钟一次,腔内温度宜控制在44℃~46℃,直肠、膀胱内温度控制在39℃~41℃,共加温6~13次,平均10次,每次加热40分钟。放疗采用60Co或8Mv的X射线,设盆腔对穿照射野,中平面达40Gy后,进行缩野追加剂量25~30Gy。

结果:3年生存率,合并腔内加温组Ⅱ、Ⅲ期分别为72.4%、64.9%。单纯放疗组分别为63.6%、20%。放射直肠炎发生率,加热组为27.5%,多为轻度肠炎不治自愈。放疗组放射性肠炎发生率为37%,且有两例发生严重的瘘或溃疡。

应用宫颈癌腔内微波热疗或区域内生场热疗配合放、化疗时,应注意以下几点,以取得较好疗效和避免一些副作用。a.热疗通常在放疗和化疗后30~60min后进行。b.宫颈辐射器的金属部分不能直接接触组织,要有良好的绝缘处理,避免电灼伤组织。c.宫颈辐射器的放置必须定位准确,即SAR与肿瘤吻合。d.在插送辐射器时,避免麻醉,因为腔内粘膜是受热最高的地方,可在患者能耐受情况下,适当提高功率增加透热深度,麻醉可使患者感觉迟钝;同时麻醉可使组织的含水量增加,使微波部分能量丧失。

8.光动力治疗

在癌症治疗的众多方法中,光动力治疗(Photo-dynanis Therapy PDT)是一种治疗恶性肿瘤的新方法。是在特定波长的光的作用下,使机体内含光敏剂的组织、细胞发生一系列化学生物变化的治疗方法。自问世至今的几十年来,PDT在癌症的临床治疗中己取得令人瞩目的成就,以其有效、安全、副作用小、可协同性、可重复性和相对低成本等优点脱颖而出,并且在肿瘤的治疗中显示出很强的生命力,为中晚期特别是无法(或拒绝)采用传统方法治疗的癌症患者,提供了一个新的治疗方法或机会,增加了一种治疗手段。与肿瘤传统乎术、化疗和放疗方法相比,PDT的优点是能选择性地消灭局部的原发和复发肿瘤,而不伤及正常组织;可与化疗和放疗同时进行,且均具有一定的协同作用;可缩小手术的范围和改善患者的预后。几十年来,PDT已成为肿瘤防治研究中的一个十分活跃的领域。

PDT的治疗需分两步完成:首先,注射光敏剂后避光(给药前需做过敏试验),40~50h后再对病灶区进行激光照射,照射功率密度一般为100~250mW /c㎡,能量密度为100~500J/c㎡,视肿瘤的类型、大小、部位等具体情况而定。此时病灶区的光敏剂浓度仍保持在高水平,而病灶周边正常组织中的光敏剂浓度已降至最低水平,既可保证对病灶的有效杀伤,又能减少对其周边正常组织的损伤,从而获得最佳治疗效果。

第二节 卵 巢 癌

一、流行病学和病因学

卵巢癌是妇科三大恶性肿瘤之一,至今缺乏有效的早期诊断方法,近10年来我国卵巢癌的发病率有明显上升趋势,5年生存率仅为30%,死亡率为妇科肿瘤之首。根据我国北京、上海、香港等地卵巢的发病率统计为(5~7)/10万妇女人口。卵巢癌的发病年龄与其所患肿瘤的类型有关。卵巢上皮癌发生在绝经后妇女,约50岁。绝经后妇女所患卵巢肿瘤1/3是恶性的,而绝经前妇女仅占7%。恶性卵巢生殖细胞瘤多发生于青少年,高发年龄为20岁。21岁前2/3的卵巢恶性肿瘤是生殖细胞瘤。

流行病学研究表明,晚婚、不育者患卵巢上皮癌的危险性相对增高;妊娠不排卵及长期服用避孕药,可减少卵巢癌的发生。在家族有遗传性卵巢癌综合征的妇女患卵巢癌的危险增高,其他如饮食因素,摄入过多动物脂肪,环境因素如接触石棉、滑石粉,以及长期服用非避孕性外源性雌激素,青春期前后病毒感染等均与卵巢癌发病有关。口服避孕药在卵巢癌发生中具有良好的保护作用,其保护作用与服用避孕药的时间成正比。

二、病理生理

卵巢恶性肿瘤中最常见的是卵巢上皮瘤,其次为恶性生殖细胞瘤和性腺间质瘤。卵巢上皮癌来源于胚腔上皮,这些上皮细胞是由原始的中胚叶细胞演化而来,当细胞的遗传趋向于发生肿瘤和/或暴露在致癌因子下时可发生癌变。卵巢恶性肿瘤中大部分为上皮癌,国外报道偏高占80%~90%,国内报道偏低60%~70%,卵巢生殖细胞瘤来源于卵巢原始的生殖细胞,它可以直接来自性分化前的原始生殖细胞(如无性细胞),也可来自胚胎分化的不同阶段和部位,如来自胚胎发育早期阶段的胚胎癌,胚外分化成卵黄囊并能分泌甲胎蛋白(AFP)作为肿瘤标记的内胚窦瘤和胚外分化的滋养层,并能分泌人绒毛促性腺激素(HCG)的卵巢绒癌,来源于三个胚层不同比例的未成熟畸胎瘤。性腺或性索间质肿瘤是由性腺间质来源的颗粒细胞、泡膜细胞、纤维母细胞、支持或间质细胞发生的肿瘤。此瘤可发生于各年龄组,是一组低度恶性肿瘤,临床有预后好、晚期复发少和具有内分泌功能等特点。

三、临床表现

卵巢恶性肿瘤生长迅速,易扩散,但早期患者常无症状,往往在妇科检查时偶被发现,或待肿瘤生长到一定大小,超出盆腔以外腹部可扪及时,或出现并发症时才被发现,待到就医时,往往已属晚期。卵巢癌的症状和体征可因肿瘤的性质、大小、发生时期、有无继发变性或并发症而不同。

1.症状(1)下腹部不适或盆腔下坠感,可伴胃纳差、恶心、胃部不适等肠道症状。(2)腹部膨胀感,卵巢癌即使临床早期也可以出现腹水,或肿瘤生长超出盆腔,在腹部就可以摸到肿块。(3)压迫症状,肿块伴腹水者,有腹胀不适,压迫症状,如横膈抬高可引起呼吸困难,不能平卧,心悸;由于腹内压增加,影响下肢静脉回流,可引起腹壁及下肢水肿;肿瘤压迫膀胱、直肠,可感觉排尿困难、肛门坠胀及大便改变等。(4)疼痛,卵巢恶性肿瘤极少引起疼痛,如发生肿瘤破裂、出血和(或)感染,由于浸润、压迫临近脏器,可引起腹痛、腰痛等。(5)由于肿瘤的迅速生长,患者的营养不良及体力的消耗,会呈现贫血、消瘦及形成恶液质的体征,此常是卵巢恶性肿瘤的晚期症状。(6)月经紊乱及内分泌症状,肿瘤间质成分产生激素或肿瘤破坏双侧卵巢,可导致月经紊乱或阴道流血;功能性卵巢恶性肿瘤如颗粒细胞瘤,可产生过多雌激素,而引起性早熟。

2.体征 早期卵巢恶性肿瘤者,只有在肿块体积超出盆腔后才能偶然发现,尤其是膀胱充盈时在耻骨联合上方可扪及肿块,或在妇科检查时发现盆腔肿块。

四、临床诊断

1.早期症状

可有月经失调及轻度的胃肠症状。随着肿瘤的增大和转移,出现腹胀、腹水、盆腔压迫症状或不同程度的肠梗阻等。妇科检查发现盆腔有囊性或囊实性或实性肿块,晚期可扪及转移结节。

2.腹水细胞学

检查70%~80%的上皮癌腹水中可发现腺癌或恶性细胞。

3.影像学检查

如X线检查、盆腹CT、MRI、B超等,可提供病变部位、大小、性质及累及范围等资料,有利于诊断及鉴别诊断。

4.肿瘤标记物检查

血清卵巢上皮癌相关抗原CA-125水平的测定是卵巢上皮癌标记物的监测方法,有80%以上卵巢癌病人的CA-125水平升高。(CEA)可增高。甲胎蛋白(AFP)和人体绒毛膜促性腺激素(HCG)是卵巢内胚窦瘤和绒癌的标记物,近年来发现患卵巢无性细胞瘤者血液中乳酸脱氢酶增高。

5.细针穿刺活检

从阴道后穹隆或在B超引导下从腹部进行肿瘤细针穿刺活检可获初步组织学检查资料。

6.剖腹探查和肿瘤组织学检查是最后诊断和分期依据。

五、临床分期

Ⅰ期 肿瘤局限于卵巢。

Ⅰa 肿瘤局限于一侧卵巢,无腹水,包膜完整,表面无肿瘤。

Ⅰb 肿瘤局限两侧卵巢,无腹水,包膜完整,表面无肿瘤。

Ⅰc、Ⅰa或Ⅰ b期肿瘤,有表面肿瘤生长,包膜破裂,腹水或腹腔冲洗可见恶性细胞。

Ⅱ期 肿瘤侵及一侧或双侧卵巢,并向盆腔蔓延。

Ⅱa 蔓延和(或)转移至子宫和(或)输卵管。

Ⅱb 蔓延至盆腔其他组织。

Ⅱc、Ⅱa或Ⅱb期肿瘤,有表面肿瘤生长,包膜破裂,腹水或腹腔洗液可见恶性细胞。

Ⅲ期 肿瘤侵及一侧或双侧卵巢,且盆腔腹膜种植和(或)后腹膜或腹股沟淋巴结阳性。肝脏表面转移为Ⅲ期,肿瘤限于小骨盆,但组织学证实侵及小肠或大网膜。

Ⅲa 肿瘤一般局限在小骨盆未侵及淋巴结,但组织学证实有腹膜表面种植。

Ⅲb 肿瘤侵及一侧或双侧卵巢,组织学证实有腹膜表面种植,但种植范围直径<2cm,淋巴结阴性。

Ⅲc 肿瘤腹腔种植直径超过2cm和(或)后腹膜、腹股沟淋巴结阳性。

Ⅳ期 肿瘤侵及一侧或双侧卵巢,并有远处转移,如出现胸水经细胞学检查为阳性为Ⅳ期,肝实质转移属Ⅳ期。

六、综合治疗原则

卵巢癌的治疗原则主要采用手术和化疗。由于卵巢癌早期发生盆腹腔内转移,除小部分肿瘤仅限于卵巢外,手术难以根除,需术后辅助化疗或对选择性病人辅以放疗,进一步杀灭残存的肿瘤灶,故卵巢癌是综合治疗的典范。

1.手术治疗 卵巢癌外科手术治疗的目的:一是进行全面的盆腹腔探查、分期。二是切除肿瘤,明确诊断。卵巢癌外科治疗的原则独树一帜,是以尽量彻底切除肿瘤的原发灶及其转移灶为原则,此种手术称为肿瘤细胞减灭术(cytoreductive surgery)或肿瘤大块切除术(debulking surgery)。复发病人可行二次肿瘤减灭术,但仅对肿瘤基本切净,并仍是化疗敏感的肿瘤有益。

2.放射治疗

目前放疗大部分已被化疗取代,但对部分选择性病人如早期或复发耐药肿瘤仍不失为有效的辅助手段。

放射治疗主要用于放射敏感肿瘤,如放疗高度敏感的卵巢无性细胞瘤,即使术后有较大肿瘤残存,肿瘤剂量2500~3000cGy也可达治愈。卵巢上皮癌对放疗中度敏感,因此残存肿瘤的大小明显影响疗效。放疗适用于术后无残存肿瘤,或镜下癌的病人。卵巢癌的放疗无论病期早晚均应采用全腹大野照射,肿瘤剂量2500~3000cGy,盆腔剂量4500~5000cGy。

3.化学治疗

卵巢上皮癌的一线联合化疗。

(1)CAP方案 目前CAP方案是应用最广的首选化疗方案

DDP 50~60mg/㎡+生理盐水200ml 静脉滴注,第1日

CTX 500~600mg/㎡+生理盐水200ml 静脉注入,第1日

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