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第21章 代谢的调节控制(3)

Ⅱ.反馈调节一代谢途径或反应步骤运行的结果可自动控制该途径本身的反应速度。这种调节作用称为反馈调节。由于反馈调节的效果可以是正效应(如酶的激活),也可以是负效应(如酶的抑制),故又有正反馈和负反馈之分。负反馈称反馈抑制,正反馈称反馈激活。

以反馈方式对别构酶发挥调节作用的特点是:别构剂在酶的调节部位以非共价键结合,反应可逆。小分子别构剂浓度增减变化是触发酶的构象变化以至发起或鳃除调节的信号,这个过程是自动化的。

别构酶一般是处在代谢途径的初始阶段,这一点具有重要意义。当合成或分解的终产物满足生理需要后还有积累时,就开始抑制早期反应的别构酶,从而使整个途径的反应速度减弱甚至终止反应。这样,既可避免终产物生成过剩,又可防止中间产物积压并由此所造成的合成原料和能源的浪费。

Ⅲ.底物循环的调节作用在代谢途径中,有些可逆反应的正、逆两向是由两种不同的酶系催化的,这两种催化相反方向反应的酶,使此步反应具有可逆的性质,促进两种底物互变循环,称其为底物循环。例如:

催化相反方向的两个酶仍然要受到控制。在6-磷酸果糖与1,6-二磷酸果糖互变的反应中,ATP对正反应起促进作用,对逆反应则起抑制作用。细胞利用这种反应的特性即可调节其代谢物的合成和分解速度。

Ⅳ.多酶体系与其限速酶的调节作用组成代谢途径之相关而有序的酶系列称为多酶体系。真核细胞内的多酶体系都定位分布在具有一定结构特征的亚细胞内,或存在于胞液的可溶部分。例如糖酵解、糖原的合成与分解、脂肪酸合成及磷酸戊糖途径等的多酶体系分布在胞液中,而三羧酸循环、脂肪酸氧化和呼吸链的氧化磷酸化等途径的多酶体系则分布在线粒体内。也有些代谢途径的多酶体系是跨区域分布的,如蛋白质及胆固醇的生物合成途径,其多酶体系分别分布于胞液和内质网,肝细胞酮体生成酶系定位于线粒体内。如尿素合成先是在肝细胞中的线粒体内合成氨甲酰磷酸、瓜氨酸,而后移入胞液内完成尿素的合成。多酶体系区域化分布的意义显而易见,可防止代谢途径间的相互干扰,有利于物质代谢协调平衡的调节。

一种代谢途径相应的多酶体系,其反应序列中各个酶的活性不尽相同。活性最低的酶所催化的那步反应能限制该途径的总速度,因而把最慢的这步反应称为限速反应,该酶称为限速酶。限速酶多为别构酶,或是可调节酶;由于该类酶常处在序列反应的开始阶段或分支点上,因而对控制反应总速度起关键作用,所以又称其为关键酶。

④共价修饰共价修饰也称化学修饰,就是在调节酶分子上以共价键连上或脱下某种特殊化学基团所引起的酶分子活性改变,这类酶称共价修饰酶。到目前为止已经知道有100多种酶在它们被翻译成酶蛋白后要进行共价修饰。共价修饰酶往往兼有别构酶的特性,加上它们又常常接受激素的指令导致级联式放大,所以越来越引起人们的注目。

目前已知有几种类型的共价修饰酶(①磷酸化/脱磷酸化,②腺苷酰化/脱腺苷酰化,③乙酰化/脱乙酰化等)的相互转变。例如糖原磷酸化酶的活性可因磷酸化而增高,糖原合成酶的活性则因磷酸化而降低。谷氨酰胺合成酶的活性可因腺苷酰化(即连上一个AMP)

而下降,甲基化也可使某些酶的活性改变。酶的化学共价修饰是由专一性酶催化的。许多调节酶的活性都受共价修饰的调节。

3.细胞区域化调节

细胞有精细的结构。真核细胞还形成了很多结构复杂的内膜系统和细胞器。各类代谢反应的菌定位于不同的细胞区域中,使各代谢在空间上彼此隔开,互不干扰,按一定方向进行。细胞内不同区域各种代谢物的浓度并非均匀一致。绝大多数代谢物不能自由通过细胞膜,必须由膜上专门的运输系统才能从膜一侧转移到另一侧。膜运输系统的活性也是可调节的,是代谢调节中一个重要环节。如:钠离子、葡萄糖透过酶;内质网膜上的钙通道;线粒体内膜上的二羟酸载体、脂酰毒碱转酰基酶等。膜上物质通道及膜运输系统的调节,使各代谢在可调控下又能互相沟通。

二、激素水平的调节

激素是由多细胞生物(植物、动物)的特殊组织细胞所合成的,并经体液输送到其他部位显示特殊生理活性的微量化学信息物质。细胞与细胞之间,甚至各远隔器官之间,可以通过分泌各种化学递质相互影响,以调节其代谢与功能。它们的作用特点是:①浓度低;②其半寿期较短,通常为几秒至几小时不等,有利于随时适应环境的变化;③只有具有该激素特异受体的靶细胞才能作出反应,其反应也以不同组织而异。激素由内分泌腺分泌,进入血液循环,运送至全身各组织,发挥其调节作用。近年来发现许多非内分泌组织也能分泌各种递质,如多种生长因子、白细胞介素等,它们只在邻近的局部组织发挥其调节作用,称之为旁分泌。还有的细胞,自身产生和分泌因子至细胞外,然后再通过其细胞膜上的受体面调节该细胞本身的代谢和生理活动,此称为自分泌。

动物有合成各种激素的专一组织和腺体。哺乳动物的激素依其化学本质可大致分为四类:氨基酸及其衍生物,肽及蛋白质,固醇类,脂肪酸衍生物。植物激素可分为五类:生长素,赤霉素类,细胞分裂素类,脱落酸,乙烯。此外,无脊椎动物内分泌腺也分泌激素,如保幼激素和蜕皮激素,昆虫体表还释放外激素,如各种性诱剂。按激素(递质)的作用机理,大致可分为作用于细胞膜受体和作用于细胞内受体两类激素。

膜受体激素包括胰岛素、甲状旁腺素等蛋白类激素、生长因子等肽类激素及肾上腺素等儿茶酚胺类激素。这些激素都是亲水性的,难以越过由脂双层构成的细胞表面的质膜。这类激素常通过跨膜传递途径将信号传递到细胞内。然后通过第二信使,将信号逐级放大,产生显著代谢效应。

非膜受体激素包括类固醇激素、前列腺素等疏水性激素与甲状腺素。肾上腺皮质激素、性激素与活性维生素D及维生素A酸均属这一类。这些激素可透过细胞膜进入细胞,与其胞内受体结合。它们的受体大多数在细胞核内,也有的在胞液中,在与激素结合后再进入核内。一般说来,激素进入细胞后,可与其胞核内的特异受体结合,引起受体的构象变化。然后两个激素一受体复合物共同形成二聚体,作为转录因子,与DNA上特异基因邻近的激素反应元件结合。因此使邻近基因易于(或难于)被RNA聚合酶转录,以促进(或阻止)这些基因的mRNA合成。受该激素调节的基因产物(酶或蛋白质)的合成因而增多(或减少)。随着酶的诱导生成(或阻退),即可产生代谢效应。

激素调节代谢反应的作用是通过对酶活性的控制和对酶及其他生化物质合成的诱导作用来完成的。为要达到这两种目的,机体需要经常保持一定的激素水平。激素是属于刺激性因素,是联系、协调和节制代谢的物质。机体内各种激素的含量不能多,也不能少,过多或过少都会使代谢发生紊乱。因此,利用激素调节代谢,首先应控制激素的生物合成。

1.通过控制激素的生物合成调节代谢

激素的产生是受层层控制的。腺体激素(除脑垂体前叶激素以外的腺体激素,又称“外围激素”)的合成和分泌受脑垂体激素(又称“促腺泌激素”)的控制,垂体激素的分泌受下丘脑的神经激素(又称“释放激素”)的控制。丘脑还要受大脑皮质协调中枢的控制。当血液的某种激素含量偏高时,有关激素由于反馈抑制效应即对脑垂体激素和下丘脑释放激素的分泌起抑制作用,减低其合成速度;相反,在浓度偏低时,即促进其作用,加速其合成。通过有关控制机构的相互制约,即可使机体的激素浓度水平正常而维持代谢正常运转。

2.通过激素对酶活性的影响调节代谢

本小节讨论激素通过cAMP调节代谢的机制。实验证明,细胞膜上有各种激素受体,激素同膜上的专一性受体结合所形成的结合物能活化膜上的腺苷酸环化酶。活化后的腺苷酸环化酶能使ATP环化形成cAMP。cAMP在调节代谢上非常重要,已知有多种激素是通过cAMP对它们的靶细胞起作用的。因为cAMP能将激素从神经、底物等得来的各种刺激信息传递到酶反应中去,故人们称cAMP为第二信使。例如胰高血糖素、肾上腺素、甲状旁腺素、促黄体生成素、促甲状腺素、升压素、去肾上腺素、促黑激素等都是以cAMP为信使对靶细胞发生作用的。

激素通过cAMP对细胞的多种代谢途径进行调节,糖原的分解、合成、脂质的分解、酶的产生等都受cAMP的影响(表8-15)。cAMP影响代谢的作用机制是它能使参加有关代谢反应的蛋白激酶(例如糖原合成酶激酶、磷酸化酶激酶等)活化。蛋白激酶是由无活性的催化亚基和调节亚基所组成的复合物。这种复合物在无cAMP存在时无活性,当有cAA存在时,这种复合物即离解成两个亚基。cAMP与调节亚基结合而将催化亚基释放。被释出来的催化亚基即具有催化活性。cAMP的作用是解除调节亚基对催化亚基的抑制。

表8-15cAMP对代谢影响的举例代谢作用对代谢反应速率的影响代谢作用对代谢反应速率的影响糖的分解糖原合成脂质分解增减增凝乳酶产生淀粉酶产生胰岛素解放增增增

三、神经系统对代谢的调节

高等动物不但有完整的内分泌系统,又有功能复杂的神经系统。整体调节是指在中枢神经系统控制下,通过神经体液活动的改变进行综合调节。为适应内外环境变化,人体接受相应刺激后,将其转换成各种信息,通过神经体液途径将代谢过程进行适当调整,以保持内环境的相对恒定。这种整体调节在饥饿及应急状态下更为明显。在整体调节中,神经系统的主导作用十分重要。神经系统可通过协调各内分泌腺的功能状态而问接调节代谢,也可以直接影响器官、组织的代谢。例如,饱食时,血糖浓度升高,刺激胰岛β细胞分泌胰岛素,胰岛素使血糖浓度下降。在神经系统的协调下,通过激素的交互作用,达到血糖浓度的相对恒定。神经系统影响多种激素的分泌。生长素、胰岛素、甲状腺素等都有促进氨基酸进入细胞的功能,氨基酸量的增多,可使蛋白质合成速率加快。可的松类激素可抑制氨基酸进入肌肉、淋巴等肝外的组织、细胞,从而间接地抑制这些组织的蛋白质合成,造成其蛋白质分解大于合成的现象。在病理状态(如昏迷、食管和幽门梗阻等)或特殊情况下,病人不能进食,此时若不能及时补充葡萄糖,则使体内发生一系列的代谢改变。这些改变都是在激素的影响下产生的。神经系统对代谢的调节分为直接作用和通过调控激素的分泌对代谢进行调控两方面。

高等动物有着高度复杂和完善的神经系统。动物可根据内外环境变化,通过神经系统对体内各器官的代谢与生理功能进行快捷有效的控制和协调。因而神经调节是最高水平的调节。动物利用其感觉器官(视觉、听觉、嗅觉、味觉、触觉等)感知周围环境的变化,通过神经迅速传递到大脑,由大脑对这些信息进行综合分析,再发出指令采取适当的应对措施。

例如,一个动物如果感知附近有危险的猎食者,它的大脑立刻通过神经系统直接给肌肉系统发出逃逸指令。神经冲动传递到肌细胞,改变了膜电位,肌浆网(钙库)立刻释放出Ca2+,Ca2+升高促使Ca2+与肌钙蛋白结合,引起原肌球蛋白构象改变,促使肌动蛋白呈启动状态,肌动蛋白与肌球蛋白结合,水解ATP,产生肌肉收缩,使动物迅速逃离。

正常机体的代谢反应是十分有规律地进行的,激素与酶直接或间接参加这些反应,但整个机体内的代谢反应为中枢神经系统所控制。中枢神经系统对代谢作用的控制与调节有直接的,有间接的。直接的控制是大脑接受刺激后直接对有关组织细胞或器官发出信息,使之兴奋或抑制以凋节其代谢。凡由条件反射所影响的代谢反应都受大脑直接控制。例如,人在精神紧张或遭遇意外刺激时,肝糖原即迅速分解使血糖增高。除此之外,神经系统还通过控制激素的分泌实现对代谢和生理功能的调控。大脑对代谢的间接控制则为大脑接受刺激后通过丘脑的神经激素传到垂体激素,垂体激素再传达到各种腺体激素,腺体激素再传到各种有关的靶细胞对代谢起控制和调节作用。大脑对酶的影响是通过激素来执行的。胰岛素和肾上腺素对糖代谢的调节、类固醇激素对多种代谢反应(水、盐、糖、脂、蛋白质代谢)的调节都是中枢神经系统对代谢反应的间接控制,代谢调节机构的正常运转是维持正常生命活动的必需条件。酶和激素功能的正常是取得正常代谢的关键,中枢神经系统功能的正常是保持正常代谢的关键的关键。

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