大塔宫护良亲王早在中兴初期就预见到了尊氏可能发生的叛乱，所以特意在尊氏封地的关东插进了一个新田义贞，又在他背后的奥州安上了一个北畠亲房，而既忠实可靠又足智多谋的楠木正成则被封在京畿，他的封地摄津、河内好像巨人的双臂般拱卫着天皇所在的京都。另外，虽然尊氏被封在关东，却只将足利直义放在镰仓镇守，他本人则以辅政之名被拴在京都坐冷板凳。尊氏在京都举步维艰，根本没有机会造反，自然恨透了大塔宫，于是在逼走义贞后，矛头立即指向大塔宫。
建武元年（公元1334年）十一月，因为大塔宫暗自招兵买马，以防变局，尊氏见机会来到，于是上奏诬其谋反，愚蠢的后醍醐天皇“当机立断”拘捕了大塔宫，并讨好似的送往镰仓关押。
就在尊氏万事俱备的时候，最后的一线东风也终于来到了——早在元弘三年（公元1333年），不甘失败的北条余党就拥立旧执权北条高时的次子北条时行为总大将，在信浓的诹访掀起反旗，到了建武二年（公元1335年）七月初，这支叛军居然连战连捷，直至攻破镰仓。足利直义杀害了被囚禁的大塔宫，然后保护着成良亲王逃往骏河。
足利尊氏得到了这个天赐良机，急忙上奏后醍醐天皇，要求竭尽忠义，亲自出马讨伐北条乱党，并在还没得到正式诏命的情况下，就自封征东将军，率领部下离开京都，去与足利直义会合。八月一日，尊氏更提出无理要求，请求在他出征时权代征夷大将军职，后醍醐天皇不肯答应，折中为任命成良亲王为征夷大将军，统领尊氏、直义等诸部兵马。
关东各地武士纷纷合流，尊氏手下很快就增加到了3万余人。在和直义会合后，官军一路东向，击败了远江的桥本叛军，然后又在骏河、武藏消灭了叛军主力，十九日彻底收复了镰仓，北条时行逃走。由于时行是已经灭亡的先代镰仓幕府执权的遗孤，而攻破镰仓仅20天就失败了，故此次叛乱被后世称为“二十日先代之乱”或“中先代之乱”。
八月三十日，后醍醐天皇为嘉奖尊氏平乱之功，特加封从二位之职，并命其即刻返京交令。尊氏磨磨蹭蹭地不肯立即成行，反而上表要求补上征夷大将军的空缺。十月，藤原氏的上杉宪房夺取了新田义贞的领地上野来献，在宪房的倡议下，尊氏自封征夷大将军，网罗党羽，以讨伐奸臣新田义贞为名掀起反旗，开始公然和建武朝廷作对。
尊氏造反的消息传到京都，后醍醐天皇勃然大怒，立即向全国下达了“尊氏追讨诏”，任命尊良亲王为上将军，新田义贞为大将军，分别从东山道和东海道两路进攻镰仓。同时传檄奥州，命令北畠亲房从尊氏身后发动攻击。
十一月二十五日，新田义贞在三河的矢引川大破足利尊氏部将高师直的前军。十二月五日，又在骏河的手越河原大破足利直义的部队，突破了箱根天险，军势直逼镰仓。在镰仓坐镇的尊氏见东海一路吃紧，急令直义在竹之下死死顶住，自己亲率大军支援。十一日至十二日，尊氏首先打败了兵力比较薄弱的尊良亲王，然后集中东山道方面的精锐部队同义贞展开决战。
此时，尊氏方的兵力已经远远超过义贞，而赞岐的细川定禅、备中的饱浦信胤、越中的普门利清等豪族也在各处群起响应。义贞以寡敌众，关键时刻从幕府方投降过来的佐佐木道誉等军突然倒戈，致使其腹背受敌，终于战败，并在遭受重大打击后退往伊豆国府。不久，义贞在国府的防守战中再次落败，率部退回京都。
趁着战胜之势，除留下千寿王率少量部队驻防镰仓外，足利尊氏不顾背后义良亲王和北畠亲房已从陆奥发兵，自己亲统几乎全部兵力西上，准备在朝廷受挫、兵马调度不及的情况下一举拿下京都。一路上，各地对建武新政不满的武士竞相加入尊氏军，总兵力号称有数十万之众。
足利尊氏自己也很清楚，楠木正成用兵之策远在自己和新田义贞之上，并且京都附近是正成打过多年游击的地方，地形熟悉，根基深厚，想要占领京都，必须先争取楠木正成的相助。于是他写信给正成，许他事成以后封以畿内、南海十一国的土地，然而却被正成一口回绝了。
楠木正成组织了勤王部队开入京都，并着手布置防务工作。当尊氏的部队在来年（公元1336年）元旦对京都发动攻击时，十二月三十日前的最佳形势已经不复存在，一个贯穿势多（防卫将领千种忠显、名和长年、结城亲光）、淀和山崎（防卫将领新田义贞、胁屋义助）、宇治（防卫将领楠木正成、楠木正季）的三角形防御体系已经构成，尊氏不可避免地被卷入了艰苦的攻坚战中。
元旦当日，尊氏首先集中兵力对宇治发动了攻击，由于正成、正季兄弟防守得异常严密，攻打了整整一天，尊氏军竟未能前进一步。九日至十日，尊氏又将突破口改在了淀，但义贞所部拼死抵抗，尊氏仍然无法得手。
就在尊氏一筹莫展的时候，播磨的赤松则村、赞岐的细川定禅派来了联络使者，表示愿意协助夹击京都。十日，赤松则村之子范资和细川定禅率领中国、四国的大军突然袭击了山崎阵地，胁屋义助战败逃亡。山崎失陷，楠木正成的三角形防御体系瞬间崩塌，各方官军全面溃散。义贞率残兵连夜进宫护送后醍醐天皇逃往比睿山，楠木正成、名和长年等人也都率领残余部队向该方向突围而走。十一日，尊氏军进城，京都宣告沦陷。
但是，这一切实际上都在楠木正成的预料之中。京都防御失败后，正成坚壁清野，在紧要关隘布下重兵，并派遣部队截断尊氏的粮食供给线——京都，成为了一座巨大的牢笼。
尊氏的败北
日本国土地面积狭小，镰仓时代以前的战争中很少有过长途远征的事例，因此并不重视军队补给，大军所到之处，往往纵兵抢掠，自筹粮饷。没有稳固根基却能杀入京都的部队，兵力庞大但因粮草不继而迅速弱化，遭遇攻击便全线溃散——前此的木曾义仲是如此，现在的足利尊氏也是如此。
且说尊氏进入京都仅仅3天，正因楠木正成的坚壁清野策略而感到头疼不已的时候，突然发现琵琶湖中出现了大批战船，船上树立着的，竟然是陆奥守北畠显家的旗印！
原来，北畠亲房、显家父子在接到讨伐诏书后便积极行动起来，当尊氏的主力部队一离开镰仓，前往箱根·竹之下和义贞的部队决战之时，北畠军立即开始向西运动，还不到20岁的年轻将领北畠显家的率领下，风驰电掣般突破了镰仓的重重防御，紧紧跟在尊氏后面。此刻，当北畠氏的旗印出现在京都城外时，尊氏知道，大势已去。
正月十六日，正成、义贞、显家的部队开始对细川定禅驻扎的三井寺发动突击。在官军优势兵力的攻击下，三井寺的细川军全面崩溃。从二十七日到三十日，官军对京城中粮尽气衰的尊氏叛军发动了长达4天的总攻，到三十日傍晚，京都收复，尊氏及残兵数万人遁入曾经是他发家之地的丹波篠村。二月三日，尊氏继续西逃到了摄津的兵库。十日，足利直义的殿军被义贞、显家军击败。十一日，在以阻截义贞、显家军为目的的丰岛河原之战中，尊氏军再度被击败——这回尊氏败得好惨，当他乘船逃到备后时，部属仅仅剩下了2千人。
眼看尊氏败局已定，建武君臣欢天喜地开宴庆功，只等朝敌首级一到便可论功行赏。楠木正成趁机进谏后醍醐天皇，警告说：“新政失却民心，遂使武士倒向尊氏”、“此时当用怀柔政策，赦免尊氏一切罪责，主动诏其还朝”、“如持明院统再起，则国家危矣”。
正成非常清楚，各国武士对建武新政的失望，不会因为尊氏一人或者足利一族的灭亡而烟消云散，如果后醍醐天皇不改变重用贵族、轻视武士的态度，那么新田义贞也可能变成足利尊氏，名和长年也可能变成足利尊氏，甚至连自己都可能会有失望蜕变的一天。大势如此，是不以人们的主观意志为转移的。当然，后醍醐天皇对此完全听不进去。
后醍醐天皇一心想要恢复天皇往日的荣光，权柄在手，不受公卿、武士的制约，然而皇族并非仅他一人，高高在上的他当然可以这么想，被压在底层的持明院统诸人可是别有心思。且说被迫远离根据地关东，避于备后一隅的尊氏，此刻突然接到了被废的持明院统旧帝光严院的院宣。院宣命令尊氏聚集兵马，讨伐伪帝后醍醐和匪将新田义贞，重扶光严院复位。势穷时衰的尊氏一党不胜自喜，立即竖起光严院的御旗，宣布讨伐逆贼新田义贞，并手持院宣在各国征兵。十五日，应九州豪族的敦请，飘扬着光严院御旗的尊氏军堂堂正正地西下了。
二十五日，当尊氏到达筑前的芦屋浦时，九州豪族少贰贞经首先派遣500骑人马前来迎接。然而，肥后的菊池党首领菊池武重时在新田军中，其弟菊池武敏当然不肯买尊氏的账，一听说尊氏到了九州，二话不说，上来就把亲尊氏的少贰贞经杀了个人仰马翻。
三月二日，菊池党同尊氏军在多多良滨打了场狠仗。菊池党虽然兵数占优，却多是乌合之众，一开始还占有部分优势，后来却节节败退，等到同盟的松浦党阵前倒戈，终于全线溃败——尊氏的好运气来了。
须知因为抗元战争的洗礼和磨炼，九州、四国豪族们的势力普遍庞大，虽然庞大，却极艰苦。这是因为元军到来之时，九州、四国的豪族们首当其冲，被迫征兵拉夫，殊死抵抗，然而战后却很少能得到幕府的奖励，一族郎党不可能散去归农，人人心怀怨愤。好不容易盼到幕府倒台，然而所谓的“建武新政”也无法给他们实利和补偿，皆恨朝廷入骨，莫不希望再建一个能对自己有利的武士政权。尊氏的到来，使他们终于看到了一线曙光。
于是趁着官军因胜而骄，追赶不力的契机，足利尊氏在九州晃荡了不过一个月，就拉起了一支庞大的部队，号称50万，于延元元年（公元1336年）四月三日启程，分水陆两路浩浩荡荡地踏上了东征之途。
