刘邦、项羽借秦末农民起义的风暴，乘势而起，直捣残暴的秦王朝统治。项羽入关之后，自立为西楚霸王，封刘邦为汉王，领巴蜀之地，都于南郑。刘邦赴南郑就国，一路上烧除栈道，拆弃桥梁，以表示自己不与项羽争雄，甘为汉中王。当刘邦惊闻项羽击杀义帝，大肆劫掠京城时，毅然自汉中北上，经陇南而入关中，与项羽争霸，以夺天下。
高祖元年（前206）8月，刘邦用韩信计，兵分两路进军关中。“明修栈道，暗渡陈仓。”一路由刘邦亲自率领，自故道（今两当、凤县境），经陈仓入关中，与项羽所封雍王章邯激战于陈仓（今宝鸡）。章邯，秦代将领，在巨鹿为项羽所破，封为雍王，赐咸阳以西之地，都废丘，意在镇守西陲，以牵制刘邦。一路由陇南之北经天水入关中。刘邦大将曹参率军自汉中经略阳，逆青泥河西进，出其不意攻占下辨，与陈仓之师成掎角之势，以避实而就虚，分散项羽的视线。曹参屡建战功，封平阳侯。刘邦又遣樊哙率兵进攻西县县丞，激战于白水（西汉水上游支流）之北。公元前205年11月，刘邦遣骑都尉靳歙西击雍王章邯之弟章平于陇南，破章平，遂定陇西六县（含今礼县北）。
惠帝二年（前193）正月，武都道（治今西和洛峪）、羌道（治今宕昌）地震，自正月至八月震乃止，武都山崩，死560人。
武帝元鼎六年（前111），西汉灭南奥后，又发兵击西南夷，遂以广汉白马氐地的武都道置武都郡。治洛谷（今西和县南），辖九县：武都（与郡同治）、上禄（治今西和县六巷）、故道（治今两当县杨店）、河池（治今徽县银杏）、平洛（治今康县平洛）、沮（治今陕南略阳）、嘉陵道（治今礼县雷坝附近）、循成道（治今成县镡河）、下辨道（治今成县广化）。武都郡属益州。辖今西汉水和嘉陵江地区，相当于今西和县南，成县，徽县，两当，康县及陕西略阳县境。陇南境内的西县（今礼县、西和县北）、羌道（今宕昌、舟曲、武都西北）属陇西郡。阴平及武都之南属广汉郡。这是陇南设郡置县的开始。新置武都郡，以故俗，无赋税。南阳、汉中以南，各以地供给。
洛谷位于今西和之南仇池山与西高山之间，有洛谷河穿流而过。秦汉为南北古道。“氐人有王，所从来久矣”，其酋豪久居洛谷，称白马氐，洛谷为其政治中心。先秦在此设道，但仍以氏酋豪为王。汉武帝遣中郎将郭昌、卫广以武力征讨氐酋，“排其种人”，氐人分窜山谷间。
洛谷的氐豪攻灭后，西汉与氐人之间的矛盾激化。氐人在武都、下辨、河池、故道、平洛，人口众多，势力很大。这些道设道长，也是氐酋活动中心，对西汉形成很大威胁。氐人对汉政权不满，不断起义，以反叛朝廷。西汉政府平叛后，将氐人大量向外迁徙，以分化之。
元封三年（前108）七月，武都氐人叛汉，汉武帝出兵征讨。平叛后，强迫将部分氐人迁往今酒泉，即为后来的酒泉禄福氐。有少部分迁徏至今清水、秦安、陕西陇县一带。
元凤元年（前80），武都氐人叛汉，西汉政府遣执舍吾马适建、龙额候韩增、大鸿卢广明，将三辅太常徒皆免刑击氐，破之。
元凤三年，以度辽将军范明友击武都氐，因功封平陵侯。昭帝时，武都氐人叛汉，赵充国以大将军护军都尉率兵南定之，赵充国因功迁中郎将。
地节三年（前67后），武都白马羌反，使骆武平定之。汶山郡吏及百姓赴武都求诉：更赋至重，边人贫苦，无以供给，求省郡。骆武以状上，遂省汶山郡，复置都尉。
西汉时，陇南的社会经济状况史书记载甚少。
秦昭王时，迫于北匈奴的不断掠夺和骚扰，曾修筑长城，以御匈奴南犯。西起临洮（今岷县）东至陇东华池，全长约八百五十公里。秦始皇又将长城延续至辽东。陇南为治边前哨。
西汉文、景帝时期大力提倡养马，在西北和北部边境设置牧马所三十多个。用官奴婢三万多人以事牧马，为北伐匈奴准备了充足的战马。西汉水上游原秦朝牧马场当在其中。
武都郡设置后，大量引进和推广中原先进文化和技术，社会经济得到较快发展。汉武帝实行“休养生息”政策，大力推行“以农为本”方针，兴屯田，开灌溉，使农业很快得到发展。今武都出土汉代铜犁、铁锄、石磨、石臼和书有铭文的大米、泉米、小豆、大豆、黄豆、青豆的储谷器。徽县出土汉代铁犁、铁牛、铁猪。
汉政府又在宁夏、甘肃等西部边界实行军垦，“开官田斥塞卒六十万人戍田之”。陇南也不例外。
西汉时，陇南已在酿酒，徽县伏镇，民酿民销，“酒旗高悬”。汉武帝天汉三年春，禁民酤酿，酒的酤酿统统归官家掌管，以利聚税。陇南亦然。伏镇酿酒天时地理独具：水质极好，有神泉、海眼，人称酿酒的佳泉；气候适宜，伏天气温高，湿度大。陇南酒歌唱道：“伏天踏曲最优良，重阳下沙好时光。”
据西汉王褒记载：“武都卖茶”。武都已是中国最早的茶叶交易市场。礼县盐官置盐官，管理井盐生产。
武都置郡之后，汉人大量涌入，氐汉杂居。据《汉书》载，有户51376，人口225560.中原文化的广泛传播，氐人在生产、生活以及风俗习惯上受汉文化的影响很深。西汉之后，氐人俗能织布，善种田，畜养豕牛马驴骡。姓中国姓。多知中国语。妇女出嫁穿的“衽露”，似中国袍。氐人生产生活水平已超过羌人，开始向汉民族融合。
西汉末年，王莽篡权，实行新政，改国号“新”。武都郡改洛平郡，武都县改循虏县。郡县仍治今西和洛峪。新政激起农民愤慨，纷纷举行起义。起义军拥立刘玄为更始将军。更始元年（23）10月，刘玄率义军，进逼长安，推翻了王莽统治。公元25年，刘秀于洛阳建立东汉，称光武帝，年号建武。
