1937年12月南京弃守，武汉人心浮动，叶圣陶只好打消在汉口建立开明书店的计划，带着家眷与范洗人一道再迁重庆。
叶圣陶到重庆后，因开明书店暂时还重建不起来，生计成问题，只好先后在巴蜀中学、戏剧学校、复旦大学教了一段时间的书。在他看来，教书是培养后人，是发育自身，也是造福社会。有了这样一种既定的基调，他就有了使命感和责任感。
他是小说家，自然是开国文课，他那夹有江浙口音的官话，学生们刚好能听懂。他的开场白总是讲，文学是一条迢迢的朝圣之路，吸引了无数虔诚的信徒，其中也包括他和在座的大家。寥寥数语，立刻引起热烈的交流，师生间的关系一下便十分融洽。同学们有了什么习作，都愿请他指教，他也总是尽心尽力指点他们。实际上，中国现代文学的巨匠巴金、丁玲，也正是他早年发现和提携的，只不过他从不对外人提起罢了。
1938年秋，迁至四川乐山的武汉大学聘叶圣陶为文学系教授。两年后，叶圣陶改任四川省立教育科学馆专门委员，到了成都，对文学青年做了很多辅导工作，深受爱戴。
1942年，开明书店在重庆重建编辑机构，叶圣陶立即辞去教育科学馆公职，返渝主持开明编译所的工作。重建的开明书店，注册资金为30万元，经理为范洗人，叶圣陶主管编辑业务，地址在重庆城内保安路。书店获准开业后，很快复刊了《中学生》、《国文》、《开明少年》等杂志，并创办了《英语》月刊。短期内，该书店便出版了渝版书38种，拥有了众多新老读者。
开明书店讲究编书，叶圣陶此期的写作精力，便主要放在语文教科书的撰写上面。
叶圣陶所著的《精读指导举隅》，是专供各中学国文教师参考用的，书中选了6篇文章作例子，对怎样指导学生精读提出了宝贵建议。他自己也上过讲台，有着切身的体会，故尔能结合实际，深入浅出，具有实用价值，出版后不久就销售一空。
他的另一本专著，名为《略读指导举隅》，着重讲怎样略读。书中也举了7种书作例子，提出要做好指导，首要的在于必须注重版本、序目、参考书籍、阅读方法和问题解答这五个要素，总之，要让学生掌握阅读的方法论，这样他们今后才能独立选择好书。
在《如果我当教师》和《致教师书》这两篇文章里，叶圣陶对如何当好教师提出了个人的见解。他认为如果要胜任愉快，关键在于热爱学生。他写道：“决不将投到学校里来的儿童认作讨厌的小家伙，惹得人心烦的小霸王；无论聪明的，愚蠢的，干净的，肮脏的，我都要称他们为‘小朋友’。”
编书编刊物，占用了叶圣陶不少的时间，他在抗战期间的创作，比战前要少，只出版了一本小说集《西川集》，包括几个短篇在内。
《邻居吴老先生》，塑造了一位个性鲜明的爱国老人。书中的吴老先生是从外地迁川的，只因他听见后来内地的表侄讲，日本人认为留在老家那地方的人都是“顺民”，他就气得要命，发誓要做“迁川一世祖”，再也不愿回故乡去，以免被人看成是汉奸。
《辞职》中的刘博生是一个小公务员，在某机关当会计，新调来的主任要他做假账，共同侵吞公款。刘博生虽然贫困，却廉洁自重，他宁肯辞职，也不愿与贪官污吏同流合污。
《春联儿》、《我们的骄傲》等作品，刻画的也是具有强烈民族意识、富有正义感的人物。巴金因而评价说：“叶先生的这些作品，应该归为‘问题小说’一类。”
在长期流亡的生活和时代的影响下，叶圣陶逐渐看清了国民党消极抗战、积极反共的真面目。1945年2月，他在陪都参观漫画展后有感，题写了《踏莎行·题丁君所给‘现象图’》，表明了他的爱憎：“现象如斯，人间何世！两峰‘鬼趣’从新制。莫言嬉笑入丹青，须知中有伤心涕。无耻荒淫，有为惕厉，并存此土殊根蒂。愿君更画半边儿，笔端佳气如初霁。”
抗战结束，开明书店迁回上海，叶圣陶也随之离渝，但他的人品和著述，至今还为“老重庆”所提及。
