窝阔台生前立有六个哈敦（皇后），分守四个斡耳朵（宫帐）。他死后，按照传统先例，应由大皇后木哥哈敦继守大斡耳朵，发号施令，召集百姓。不料，太宗死后的第二年，即1242年春，木哥哈敦也逝世，于是六皇后脱列哥那哈敦继守大斡耳朵，称制摄政。
汗位之争
元太宗窝阔台生前有旨，将汗位传给他所钟爱的第三子阔出，不料阔出于1236年早死，于是，他把阔出之子、皇孙失烈门立为汗位继承人。脱列哥那临朝以后，打算推翻窝阔台“以皇孙失烈门为嗣”的遗诏，改立自己的亲生儿子贵由。这样，汗位继承上的矛盾又一次爆发了。
脱列哥那的做法，在黄金家族内部遭到反对。贵由是太宗的长子，曾跟从拔都参加西征。两人在征服钦察等部时，曾经发生过公开的冲突，积怨甚深，所以拔都坚决反对改立贵由。太宗第二子阔端，经略河西有功，也想要争取汗位，只是因为身体有病，难以如愿。他采取中立态度，对改立贵由一事拒绝表态。
雪上加霜的是，成吉思汗的幼弟铁木哥斡赤斤，乘窝阔台死后，率领左翼大军前来报复旧怨，要求索还原属于他的左翼诸部人口。铁木哥斡赤斤的左翼大军向设在和林的大斡耳朵进发的消息传开，上下一片骚动。鉴于“事起仓卒”，这一行动被认为是起兵争位。因此，朝中有人主张“西迁以避之”。在这关头，耶律楚材说：“朝廷是天下根本，根本一摇，天下将乱。”根据耶律楚材的建议，脱列哥那派遣使者去询问铁木哥斡赤斤带军前来的用意，并转告他说：“我是你的侄媳，对你存有期望，一切问题都好商量。”当脱列哥那问明铁木哥斡赤斤的来意后，立即归还了被太宗掠来的左翼家属和家仆。铁木哥斡赤斤见自己的要求得到满足，于是改口说他是为奔丧而来，随即引兵退去，一场风波遂告平息。
脱列哥那抓紧时机争取宗王、贵族支持，也不放过对朝中大臣的拉拢。1243年，脱列哥那就储嗣问题征求耶律楚材的意见，耶律楚材无意介入汗位纠纷，回答说：“此非外姓臣所当议。自有先帝遗诏在，遵之，则社稷幸甚。”当时，朝中外姓大臣为避免在汗位纷争中招祸，多取这种观望态度。另一个先朝重臣、畏兀儿人镇海，辞去中书右丞相的官职，前去投靠在汗位争夺中持中立态度的阔端。主管西域财赋的花剌子模人牙老瓦赤，因诬构、贪贿事发，也畏罪逃依阔端。朝中大臣的进退，反映了这场汗位争夺的激烈程度。
贵由亲政
脱列哥那经过努力，终于争取到了铁木哥斡赤斤等东部诸王和阔端的支持，于1246年春，召集诸王百官大会，议立新汗。
这次大会推翻了太宗的遗诏，借口失烈门尚未成年，不是治理国家的合适人选；贵由有参加西征的经历，是太宗长子，继承汗位顺理成章。这样，贵由终于在1246年8月24日即汗位于“距昔剌斡耳朵不远，在月儿灭怯土之地的金斡耳朵”（今鄂尔浑河上游）。
贵由即位后，脱列哥那继续参与朝政。脱列哥那继续奉行太宗以来的各项制度和政策，并重用太宗时代的一些老臣，如耶律楚材仍在朝廷主管汉文文书和汉地公务。在太宗时以扑买中原赋税而遭到耶律楚材反对的西域人奥都剌合蛮，继续充任提领诸路课税所官。畏兀儿人镇海返回朝廷，仍拜中书右丞相。
被脱列哥那扶上大汗宝座的贵由，并非听人摆布的懦弱之辈。他素以执法严峻可畏而闻名。他的个性，决不会坐视母后的继续干政，决不会容忍诸王的违法行为而袖手旁观。因此，贵由即位伊始，就采取强硬手段来扫除一切有碍他亲政和树立大汗权威的因素。
处决女巫法迪玛，是贵由汗树立权威的第一个行动。法迪玛原是波斯的一名女巫，被俘后来到哈剌和林，在太宗在世时即开始接近脱列哥那。脱列哥那摄政时，法迪玛成为“机密的参与者、秘务的知情人”。她在脱列哥那摄政期间，“权势倾朝”，“任意发号施令”，她的行为早就引起了大臣们的不满。
为了清除亲政道路上的障碍，贵由决心借机除掉脱列哥那倚为得力助手的法迪玛。贵由汗即位后，她被告以巫术蛊害阔端。但是，法迪玛在脱列哥那的庇护下有恃无恐。贵由多次遣使向脱列哥那索取法迪玛，均遭到拒绝，为此母子关系变得十分恶劣。贵由汗除掉法迪玛的决心毫不动摇，脱列哥那无可奈何，只得被迫将法迪玛交给贵由处置。法迪玛随即被贵由处死。法迪玛死后不久，脱列哥那也就去世了。这样，贵由汗便从他母亲手中夺回了权力，可以放手地推行他的强硬政策了。
命归西途
在以严厉的手段安顿好内部事务之后，贵由汗开始着手处理与汗廷有关的外部事务了。在这方面，他明显地表现出忽视东方、偏重西方的倾向。在他短暂的执政期内，对东方的行动，主要体现在两个方面：一是以高丽岁贡不入为借口，于1247年遣将攻至江华岛西北，1248年，继遣兵侵入高丽北界；二是针对南宋王朝，于1246年遣军“分四道入蜀”，派万户史权等“耀兵淮南”，进围黄州。与东方的行动相比，贵由汗在西方的行动则带有强烈的征服意图。
1247年秋，贵由汗“西巡”。这一年他在他的冬季驻地过了冬。1248年新年，他借口他的封地叶密立的空气和水土适合他养病，于是从驻地起程，亲率大军浩浩荡荡地向西域诸城进发。
拖雷之妻唆鲁禾帖尼见贵由仓促出行，暗中遣使密告拔都，通报贵由已率大军向彼方推进，要其做好迎战准备。拖雷之妻疑心贵由西巡的真正意图是去攻打拔都，不无依据，史书上有所记载，“定宗皇帝征把秃王（即拔都王）”。另外，喀尔平尼在归途中离开俄国前，也曾听到拔都率军东进反对贵由的消息。种种迹象表明，贵由此举来意不善，而拔都也早有防备。两军相遇，必有一番较量。
但是，贵由却突然在途中暴死于横相乙儿之地（今新疆青河县南），时间在当年三月。当时拔都正打着朝觐大汗的旗号，由他的驻地率大军向东进发，准备去见贵由汗。“他是在一处叫作阿剌合马黑的地方闻其死讯的，该地距海押立有一星期的途程”。据一个后来曾经进入过贵由汗斡耳朵所在地的西方教士鲁布鲁克记载，他听到关于贵由死因有两种谣传：一说贵由系吃毒药而死的，“据估计投药者是拔都”；另一说是拔都听说贵由要召他“表示臣服”，感到害怕，便派他的兄弟昔班前去见面，二人在吃酒时发生争吵，结果互相“把对方杀死”。
贵由在位三年（1246～1248），终年43岁。后追谥简平皇帝，庙号定宗。《元史》说他葬起辇谷，不确。据考，当与其父窝阔台同葬于其封地叶密立附近的高山上。因为“贵由死后具有优越的条件，不大可能要把遗体运到别处安葬而不葬在他的叶密立封地”。
贵由在他短暂统治的时间内，推行强硬政策，消除异己势力，却树立了更多的异己势力：失烈门、阔端争位不成，使窝阔台系内部产生裂痕；改立也速蒙哥，使察合台旧主哈剌旭烈兀产生不满；诛杀斡赤斤的部属，引起东道诸王的愤恨；出征拔都，造成贵由死后拔都恃强推举蒙哥。这些都为以后的汗位争夺留下隐患，为拖雷系从窝阔台系手中夺走汗位准备了条件。
