当齐国在乐毅伐齐的战役中受到重创的时候，南方的楚国没有参与伐齐之役，这时，楚国由于楚怀王时背约，与齐、韩、魏诸国都断绝了盟国关系，另外，在楚怀王晚年，楚国暴发了庄跻为首的农民起义，在农民起义的打击下，楚国的力量更加衰弱。于是，秦国便把进攻的矛头指向了楚国。公元前279年，为了攻打韩国，秦昭王和赵惠文王在渑池（今河南渑池西）相会，秦赵两国重修旧好，随即秦派大将白起攻打楚国。白起入楚以后，一连攻下了鄢（今湖北宜城县东南）、邓（今湖北襄樊北）等五城。第二年，白起又攻下了楚国的都城郢，之后，又挥兵东进，一直到了楚国的竟陵（今湖北潜江西北）。从此，楚国在湖北的大片土地为秦国所有，秦国在这里设置了南郡，白起因为伐楚有功而被封为武安君。楚顷襄王迁都于陈（今河南淮阳）。经过白起伐楚之役的打击，楚国变得更加衰弱，彻底失去了强国的地位。
秦国自从攻陷楚国的郢都以后，楚国一蹶不振。从公元前275年至公元前273年，秦国曾先后三次派兵伐魏，包围魏国的首都大梁，但是，都因为赵、韩等国家救援而没有攻下来，但是，在秦国的几次打击下，魏国也逐渐变得衰弱。山东六国之中比较强大的国家只有赵国。这时，赵国正是赵惠文王在位，乐毅为相，蔺相如为卿，廉颇、赵奢为将，这些人都是战国时期的名将名相，在这些人的治理下，赵国国富兵强，在对齐、魏等国的战争中也不断得到胜利。赵国的强大，使秦国向东方扩张运动受到了极大的阻碍，于是，秦国便把赵国作为主要的进攻目标。此后，秦赵间发生了一系列的剧战。
公元前270年，秦国派中更胡阳进攻韩国上党，然后，越过上党，进攻赵国的阏与（今山西和顺），阏与一带地势险峻，当秦国的军队进攻阏与的时候，赵惠文王问大将廉颇阏与是否可救，廉颇回答说，路途遥远，而且道路难行，难以救援，赵惠文王又就此事询问赵奢，赵奢则认为，道路险狭，就像两只老鼠在穴里相斗一样，勇敢者胜。于是赵惠文王派赵奢前去救阏与。
赵奢，原来是赵国的田部吏，掌管赵国的税收。由于赵国的平原君家不肯向国家交税，赵奢依法处死了平原君家九个管事的家臣。此后，赵国的赋税均平，国用大足。在秦军进攻阏与而又无人带兵救援之际，赵奢临危受命，承担起了救援阏与的任务。
赵奢带着军队走到离都城邯郸三十里的地方停了下来，赵奢在军中下令，不许任何人与他谈军事，违者处死。这时，秦国的军队屯驻在武安以西，军中鼓噪，连武安城中房屋上的瓦片都为之震动，这时，军中有一个人向赵奢建议急救武安，赵奢立即将其处死。赵奢率军在原地驻留了二十八天，不仅不前进，反而修筑营垒，秦军派来使者到赵奢的军营窥探虚实的时候，赵奢用美食款待之后将其送走，当秦将从使者处得知赵军停留在邯郸以西三十里处时不禁大喜，以为赵奢胆怯不敢与秦军交锋，不再以赵军为意。
然而，在秦国使者走后，赵奢立即下令起兵，用两天一夜的时间赶到阏与，这时，军中一个叫许历的人向赵奢献计，建议以一万军队抢先占领制高点北山，居高临下，赵奢采纳了这一建议，结果，大破秦军。由于这一战役的胜利，赵奢被封为马服君。
阏与之役，秦国吃了从未有过败仗，此后，秦国的相国魏冉为了扩大自己的封地定陶，几次出兵攻打齐国，虽然攻取了齐国的一些土地，但是，秦国本土的土地却没有扩大。就在这时，范雎来到了秦国，向秦昭王献上“远交近攻”的策略。
范雎是魏国人，早些年在魏国的中大夫须贾门下做事。一次，须贾为魏国出使齐国，范雎随行，两人在齐国住了数月，齐襄王听知范雎善于言辩，便使人赐给范雎千金以及牛和酒，范雎坚辞不受。须贾得知此事以后，以为范雎把魏国的秘密透露给了齐国，便向魏国的相国魏齐告发了此事，魏齐大怒，指使人对范雎用笞刑，打断了范雎的肋骨，又折断了他的牙齿，范雎被打得昏死过去。魏齐让人把他用苇席卷起来放在厕所里，魏齐的宾客酒醉以后便向他的身上便溺。后来，范雎说服看守者，谎称范雎已死而把他扔到野外，魏国人郑安平收留了他，改名为张禄。就在这时，秦国使者王稽出使魏国，向郑安平问及魏国是否有贤人，郑安平把范雎推荐给王稽。王稽把范雎用车载回秦国。
这时，秦昭王在位已经三十六年，其母宣太后的弟弟魏冉为相，秦昭王的同母弟高陵君、泾阳君也都有封邑，私家之富过于王室。对魏冉极力主张攻齐而扩大其封邑的做法，范雎在面见秦昭王时进行了猛烈的抨击。范雎说：“大王的国家有四塞之固，北有甘泉谷口，南带泾、渭，西有陇蜀，东有关阪，有百万士兵，民众都怯于私斗而勇于公战，这正是王者之民。用这样的军队进攻关东各国，就像驱使壮犬与蹇兔相搏一样，秦国的王业就可以成功了。可是，秦国却闭关十五年，不敢向山东用兵，这正是穰侯魏冉不忠于秦国的事务，秦昭王的策略失当的结果。”范雎指出，秦国用魏冉之计，派兵越过韩国和魏国攻打齐国，出兵少不足以伤齐，出兵多却伤秦，这和当年齐泯王南攻楚国辟地千里，最终齐国却尺寸土地没有得到是一样的。于是，向秦昭王献上了远交近攻之策，这样，所攻得的土地，得“寸就是王之寸，得尺就是王之尺”。于是，他建议秦国首先攻打韩国，因为韩国和秦国地形相错，是秦国的心腹之患，如果天下一旦有变，首先危害秦国的一定是韩国。不久，秦昭王免去了魏冉的相位，任范雎为相。
在范雎的策划下，秦国接连不断地进攻韩国。公元前265年，秦国派兵攻占了韩国的少曲（今河南济源东北）、高平（今河南孟县西），第二年，又派白起攻下了韩国的泾城（今山西曲沃东北），第三年，秦国又攻下了韩国的南阳，这时，韩国的上党郡与韩国的本土只剩下了一条通道相连。到了公元前262年，秦国又攻下了韩国的野王（今河南沁阳），这时，上党郡与韩国本土的最后一条通路也断了，上党和韩国本土完全隔绝以后，上党已经不可能守住，于是，韩国就想把上党献给秦国，以此与秦求和。可是，韩国的上党守靳黄重却不肯服从这一决定，无奈，为了实现与秦国议和，韩桓惠王便派冯亭去上党接替靳黄重，可是，冯亭到任以后，也不愿意向秦国投降，便带着韩国上党郡的十七个县投降赵国，赵孝成王认为，不用尺寸之兵而得到十七个城邑，是对赵国有利的事，便接受了冯亭的请求，并封冯亭为华阳君。赵国于是派大将廉颇带兵驻守在长平，以防备秦国的进攻，而秦国也派大将王齿乞带兵进攻上党。
秦军到了长平以后，攻下了赵军的几个小营垒，赵军小败，廉颇便坚守在营垒里，秦军屡次挑战，廉颇就是不肯应战，双方对峙了三年。这时，秦相范雎派人向赵国行反间计，在赵国散布谣言说，秦国最惧怕的是赵括，廉颇容易对付，而且他就要投降秦国了。赵孝成王本来就对廉颇几次战败有看法，听了秦人的谣言，对廉颇更加不信任，便派赵括到前军接替廉颇。
赵括，是马服君赵奢的儿子，自幼学习兵法，以为天下没有人可以超过自己，在赵奢活着的时候，赵括曾与其父讨论军事，夸夸其谈，就是赵奢也不能和他辩难。赵奢对其母说：“战争是死地，可是赵括却轻率地谈论战争，赵国如果不用他为将还好，一旦用他为将，使赵军失败的就一定是赵括。”当赵孝成王决定任用赵括为将时，其母上书赵王，极言赵括不可为将，但是，赵孝成王还是派他到前线接替廉颇的职务。
赵括接替廉颇的消息传到秦国以后，秦昭王大喜，在暗地里派白起到前线接替王龁为将，并且下令说，把白起到前线来的消息透露出去者斩首。这样，赵国用善于纸上谈兵的赵括换下了廉颇，而秦国则用能征善战的白起接替了王龁，这场战争的结局在这时就已经决定了。
赵括到了前线以后，一改廉颇为军队规定的纪律，撤换了大批军将，秦将白起佯装败退，引诱赵军追击，另由两支奇兵断绝赵军的归路和粮道。赵军一直攻到秦军的壁垒之下，攻不进秦军的营垒。而赵军的后路却已经被秦军切断，只得就地修筑营垒等候援兵。秦昭王在得知这个消息以后，亲自赶到河内，把十五岁以上的男丁都征收入伍，开到前线，堵截赵军的援兵和粮道，赵国军队在营垒里一连被困了四十二天，军中无粮，士兵甚至相互暗杀来充饥，无奈，赵括下令军中士兵分作四队突围，但是却无法冲出秦军的包围。最后，赵括亲自率兵向外冲击，被秦军射杀，部下败卒四十余万向秦军投降。秦将白起认为赵国士兵不可信用，用计把赵国降卒四十二万人全部坑杀，只留下二百四十名年少的人送回赵国。这场战役是战国时期最为酷烈的战役之一，赵国前后死亡士兵达到四十五万人，赵国的军事力量被严重地削弱，而秦国军队损失也十分严重。
长平之战以后，秦国对韩、赵两国的攻势仍然没有减弱，到了公元前295年，秦国攻下了赵国的太原，并且占有了上党全境。这时，白起主张继续进攻赵国，而范雎则为韩赵两国的说客所动，唯恐白起功大而居于自己之上，便建议秦昭王与韩、赵两国议和，从韩国割取了垣、雍两城，又割取了赵国的六座城邑。白起被迫从前线撤回，从此，白起与范雎之间“有隙”。范雎建议秦昭王罢兵的理由是秦军过于劳苦，但实际上却是不想让白起立功。就在这一年九月，秦国又派五大夫王陵为将，攻打赵国都城邯郸，而赵国则全力固守邯郸，到了第二年正月，邯郸还是没有攻下来，秦军死伤严重。秦昭王又派王龁代替王陵为将，而后不久，范雎又起用自己的知交郑安平为将，取代了王龁的位置，这样，没有任何军事经验的郑安平便成了进攻邯郸的主将。
秦国进攻赵都邯郸，引起了魏、楚两国的恐慌，公元257年，两国派兵救赵。促使魏国出兵的是战国四公子之一信陵君魏无忌。信陵君是魏昭王少子，魏安厘王异母弟，信陵君为人“仁而下士”，门下有食客三千人。信陵君的姐姐是赵国平原君赵胜的夫人，当秦军攻邯郸时，平原君夫人屡次送信到魏国，请求发兵救援。魏国随即派将军晋鄙带十万兵救赵。就在这时，秦昭王也派使者来到魏国，对魏王说，秦国攻打赵国不数天就可以攻下来，哪个国家敢出兵救赵，在攻下赵国以后就立即攻之。在秦国的威吓之下，魏安厘王急忙派人通知晋鄙停止前进，把军队驻扎在邺城，名为救赵，实际上却是首鼠两端，作壁上观。
见魏国的救兵不至，赵国平原君派出的使者不绝于路，责难信陵君说：“我之所以与公子联姻，就是仰慕公子的高义，可是现在秦国围攻邯郸，邯郸早晚之间就要降秦，可是魏国的救兵却迟迟不至，怎么能说公子能够解人之困呢？况且公子既然看不起赵胜，可是你是否怜爱你的姐姐呢？”实际上，信陵君已经数次向魏王请求出兵，可是魏王就是不允。后来，信陵君采纳侯生的建议，通过魏王爱姬如姬盗出魏王兵符，带着力士朱亥到晋鄙营中杀死晋鄙。然后，信陵君在军中宣布：“父子同在营中的，父亲回家，儿子留下，兄弟同在军中的，兄长回家而弟弟留下，独子没有兄弟的，回家归养父母。”这样，选得精兵八万人前往救赵。这时，楚国的春申君黄歇也带着楚国的军队到了赵国，虽然楚国的军队没有与秦军作战，但是，却对魏军是一种声援。经过信陵君挑选的精兵，在与秦军交战中无不奋勇争先，在魏、赵、楚三国的内外夹击之下，秦军被迫撤退，邯郸终于得救。秦将郑安平因为战败失利，向赵国投降。
由于赵国的顽强抵抗和魏楚两国的救援，秦国终于没有实现攻下邯郸的企图。另外，在此期间，秦昭王曾强令白起到前线带兵，而白起却称病不行，最后，秦昭王责令白起自杀。因为郑安平降赵，按照秦国的法律，引用郑安平的范雎罪当“夷三族”，但是因为秦昭王宠信范雎，而没有判罪。可是，两年以后，当初曾把范雎引见给秦昭王，后来又被范雎任为河东守的王稽也犯有通敌罪被诛，范雎便在燕人蔡泽的游说下隐退，把相位让给蔡泽。此后不久范雎就死了。
邯郸之役以后不久，秦国又出兵攻打韩国和赵国，攻下了韩国的两个城和赵国的二十个县，这时，山东六国又发起了合纵抗秦的行动，因为西周参与了这次合纵，秦国便乘势出兵西周，西周君被迫把西周三十六个邑和三万人口交给秦国，西周至此灭亡。就在这一年，周赧王去世，从此名义上的天子也没有了。
由于邯郸之役的失利，秦国暂减缓了对东方各国的压力，这对于东方各国来说是一个转机，如果东方各国能够联合起来，还可以延缓秦国东侵的速度，可是，山东六国却在谋求各自的发展，魏国乘战胜秦国的余威向东兼并，攻占了秦国的定陶，灭了卫国。赵、燕两国之间也发生了战争，楚考烈王乘机攻灭了鲁国。山东六国由于各自的利益，不可能实现真正的联合，同时，各国的内政也没有大的起色，秦国又开始了对三晋国家的兼并。秦统一中国只是时间问题了。
