晋荡公宇文护字萨保，是太祖之兄邵惠公宇文颢的幼子。他幼年端庄正直，且有志向和气度，被德皇帝所特别喜爱，11岁时，邵惠公去世，他随同父辈在葛荣军中。葛荣失败以后，迁居晋阳。太祖入关之时，宇文护年幼而没有跟随。普泰初年，他从晋阳来到平凉，当时17岁。当时太祖的儿子们都还年幼，就委托宇文护管理家务，他虽不施威而将内外治理得森然有序。太祖曾感叹道，“这个孩子的志向气度真和我一样啊。”
等到太祖出镇夏州，留下宇文护随侍贺拔岳。贺拔岳被害后，太祖前往平凉。封宇文护为都督，随太祖征讨侯莫陈悦。将其击败。后来因为迎接魏帝有功，被封为水池县伯，大统初年，加授通直散骑常侍、征虏将军。又以预定典乐之功，晋封公爵，食邑一千户。曾随从太祖活捉窦泰，收复弘农，攻克沙苑，大战河桥，屡有战功。升为镇东将军、大都督。大统八年（公元542年），进升为车骑大将军、仪同三司。在邙山战役中，宇文护率领先锋诸将被敌军包围，都督侯伏侯龙恩挺身抵御，幸免于难。当时，赵贵等军也已退却，太祖于是撤军。宇文护因此被罢官，但很快又恢复原职。十二年（公元546年）。加授骠骑大将军、开府仪同三司，进封中山公，食邑增加四百户。十五年（公元549年）。出镇河东，升大将军。与于谨征讨江陵，字文护率领轻骑兵为先锋，日夜赶路，又派裨将进攻梁国边境城镇，逐一占领，并活捉梁国巡逻兵，军队一直进逼江陵城下。城中守军不曾料到大军来得这样快。惊惶失措。宇文护又派二千骑兵切断长江渡口，征集船只以待后援。大军开到之后，包围了江陵，并将其攻占。因为立功，其子宇文会被封为江陵公。当初，襄阳蛮族统帅向天保等万余人依据险要作乱。大军回师时，宇文护率军将其荡平。初次设置六官，授小司空。
太祖西行巡视，到牵屯山的时候得了病，派人驾驿站车马传见宇文护。宇文护到泾州见了太祖，而太祖已经病危。太祖对宇文护说：“我病成这样，一定是无法治好了。儿子们都还年幼，敌寇尚未平定，天下大事都托付给你了，望勉力从事，完成我的大愿。”宇文护泪流满面，接受了命令。行至云阳，太祖驾崩。宇文护秘而不宣，到长安才将丧事公布。当时太祖嫡长子年纪尚幼，强敌在侧，人心不安。宇文护治理内外大事，安抚文武百官，人心才逐渐安定下来。从前，太祖常说“我得胡人之力”，当时人们不明白其中意思，到了这时候，人们才明白是指宇文护。太祖安葬完毕，宇文护假口天命当有归属，派人婉言劝说魏帝，让魏帝退位。
孝闵帝登基后，授宇文护为大司马，封晋国公，食邑一万户。赵贵、独孤信等人策划袭杀宇文护。宇文护乘赵贵入朝之机将其捉拿，凡参与者一律处死。升为大冢宰。
当时，司会李植、军司马孙恒等人在太祖之时就是朝廷重臣，见宇文护执政，担心受到排挤，就秘密邀集宫伯乙弗凤、张光洛、贺拔提、元进等人为亲信。规劝皇帝道：“处死赵贵以来，宇文护的威望和权力增大，谋臣宿将争相归附，大小政事都由宇文护决断。以臣下看来，宇文护将不会谨守臣子节操，他的私人势力恐怕要进一步扩大，希望陛下早作打算。”帝深以为然。乙弗凤等人又说：“以先王那样的圣明之君，尚且委托李植、孙恒处理朝政，今日如果互相扶持，事情何愁不成？况且晋公常说如今辅佐陛下，想效法周公之事。臣听说周公代君王处理朝政七年，然后还政于成王。如今陛下还能设想宇文护七年之后会像同周公那样吗？恳切希望陛下勿再迟疑。”帝更加相信。帝多次率领武士在后园讲习擒拿动作。
宇文护得到了消息，就派李檀出任梁州刺史。孙恒出任潼州剌史，打算遏止他们的计划。但此后帝思念李植等人。每每想召他们回来。宇文护劝说道：“天下最亲近的人，莫过于兄弟。如果兄弟之间自相矛盾，对其他人就更难以亲近了。太祖以陛下年轻，临终时把后事托付给臣下。臣下既然兼领家族与国家的重任，就竭诚辅佐陛下。如果能使陛下亲政，威震四海，则臣下虽死不辞。只担心一旦将臣废除之后，小人得以逞其私欲，不仅不利于陛下，也担忧国家的危亡。臣下勤勤恳恳、进逆耳之言的原因，就是只想着不辜负太祖的遗托，维护国运的长久。没想到陛下不体察臣下的忠忱，却生猜疑。况且臣下既为天子兄长，又担任国家宰辅，还能有其他什么奢望吗？希望陛下明察臣心，不要被小人之言所迷惑。”说着就痛哭流涕，过了很久才停下来。帝仍然对他有所猜忌。
乙弗凤等人更加恐惧，加紧密谋，准备约定日期召集各位公爵会宴，乘机逮捕宇文护，将他杀掉。张光洛把他们前前后后密谋全部告诉宇文护，宇文护于是召见柱国贺兰祥、小司马尉迟纲等人，对他们讲了乙弗凤的阴谋。贺兰祥等人都劝宇文护废黜皇帝。当时尉迟纲统率禁兵，宇文护就派尉迟纲入宫，召见乙弗凤等人议事，等到他们出来时，便一个一个抓起来押送到宇文护府第。宇文护乘机遣散宿营兵，派贺兰祥逼迫皇帝退位，把皇帝幽禁起来。于是召集全部公卿，宇文护哭着对大家说：“先王出身平民，三十多年来亲临战阵，厉精图治，可惜寇贼未平，忽然去世。我是太祖的子侄，亲受遗命。由于略阳公是太祖正室的嫡子，所以我和各位奉立他为皇帝。灭魏兴周，为四海之君主。他从登基以来，荒淫而无节制，亲近小人，猜忌骨肉。想把大臣名将一一杀掉。倘若这种计谋得逞，国家必定灭亡。我死了以后，有何面目去见先王？今日宁肯对不起略阳公，也不敢对不起国家。宁都公年轻而有德操，仁慈孝悌，为天下人所仰慕。今天想废去昏君，奉立明主，各位意见如何？”群臣都说：“这是您的家事，听从您的安排。”于是在宫门外处斩乙弗凤等人，还处死了李植、孙恒等人。不久，把孝闵帝也杀了。宇文护到岐州恭迎世宗，让他当了皇帝。
第二年，宇文护被任命为太师，赏赐辂车、冕服。儿子宇文至被封为崇业郡公。改雍州刺史为牧，让宇文护担任，并赏赐他钟磬类乐器。武成元年（公元559年），宇文护上表请求把朝政大权还给皇帝，帝对他的要求予以答应，但军国大事仍然委托给宇文护。帝性格聪慧，有识见胆量，宇文护很害怕他。有一个叫李安的人，当初以厨艺得宠于宇文护，被提升为膳部下大夫。到这时候，宇文护悄悄命令李安，乘向皇帝进食之机在食物中下了毒药，于是帝卧病而死。宇文护奉立高祖为帝，百官各统领己职，听命于宇文护。
从太祖为丞相起，设它左右十二年，由丞相府统管。太祖去世后，左右十二军都受宇文护节制，凡是军队的征调，没有宇文护的手令就不能行动。宇文护在自己的府邸屯兵防卫，比皇宫防范得还要严密。无论大小事，宇文护都是先行决断再上报皇帝。保定元年（公元561年），任命宇文护为都督中外诸军事，令五府受天官统领。有人为了迎合宇文护的心意，宇文护的功劳可比美周公，应当沿用鲁国之礼。于是诏令在同州晋国公府邸建立德皇帝别庙。让宇文护祭祀。第三年，下诏说：“大冢宰晋国公助我完成帝业，安养天下百姓，功勋无比。自今而后，诏诰及官方文书一律不准直称他的名字。”宇文护上表，一再谦让。
当初，太祖创业之时，就与突厥通婚和好，企图与突厥结成掎角之势，共同对付高氏。这一年，派柱国杨忠联合突厥向东讨伐，攻破齐国长城，打到并州才撤军。约定后年再度举兵，南北呼应。齐主害怕。起初，宇文护的母亲阎姬、皇帝四姑以及诸位皇戚家属都陷没在齐国，一直被囚禁着。宇文护当上宰相以后，常常派使者去打探消息，一直没有音讯。到这时候，齐主允许放还她们，并请求和好。第四年，皇姑先回来。齐主因为宇文护担当要职，就留下他的母亲，为以后作打算。齐主派人为阎姬写信给宇文护，信中说：
