独孤信,云中人,原名如愿。他容貌漂亮,仪表翩翩,善于骑马射箭。正光末年,与贺拔度等一块杀掉卫可孤,由此而闻名。后来由于北部边境发生战乱。避居中山,被葛荣捉住。独孤信年纪轻轻,喜好打扮,他的标志官阶的服饰与别人不一样,军中称他为“独孤郎”。尔朱氏击败葛荣后,任命独孤信为别将。跟随征伐韩娄。独孤信单枪匹马,活捉贼部渔阳王袁肆周,以战功授员外散骑侍郎。不久转任骁骑将军,镇守滏口。元颢进据洛阳,尔朱荣派独孤信为前锋,与元颢部下在黄河北岸交战,将其击败。授安南将军,赐爵爰德县侯。
建明初年,出任荆州新野镇将,兼任新野郡守。不久升任荆州防城大都督,兼任南乡守。在两个地方,都有名声政绩。贺拔胜出镇荆州,举荐独孤信任大都督。跟随贺拔胜攻克梁国下溠戍,升武卫将军。贺拔胜之弟贺拔岳被侯莫陈悦杀害以后,贺拔胜令独孤信入函谷关,招抚贺拔岳的残余部众。当时太祖已经统率贺拔岳的军队,独孤信与太祖是同乡,自幼就很要好,此时见面分外高兴。太祖就命令独孤信到洛阳办事,走到雍州时,大使元毗又派独孤信返往荆州。不久,征调独孤信入朝,魏孝武帝委以重任。
孝武帝西迁极为突然,独孤信一个人骑着马,在涧水之间赶上他。孝武帝感叹地说:“武卫将军能够辞别父母,抛弃妻小,从那么远的地方赶来跟我。世道动乱,方识忠良,这难道是空话吗?”立即赏赐独孤信御马一匹。晋爵浮阳郡公,食邑千户。
当时,荆州虽被东魏占领,百姓仍是眷怀本朝。于是任命独孤信为卫大将军、都督三荆州诸军事,兼任尚书右仆射、东南道行台、大都督、荆州刺史。用来招抚荆州百姓。独孤信到武陶,东魏派弘农郡守用八能率领蛮人东部之众,在淅阳抗拒独孤信;又派都督张齐民率步兵骑兵三千人,绕到独孤信后路。独孤信对部众说:“现在我们兵力不到一千人,而且前后都有敌人。如果回过头来攻击张齐民,敌人以为我军要逃跑,必然前来截击。不如先打败田八能。”于是奋起攻击,打败了田八能,张齐民也随之溃败。独孤信乘胜袭击荆州。东魏刺史辛纂率兵出来迎战。荆州士人平民感念独孤信的恩泽,独孤信又临阵讲明利害,荆州守军分崩离析。独孤信乘机发兵进攻,辛纂大败,奔回城门,还没有来得及关上城门,已被独孤信部下的都督杨忠等人赶上杀死。三荆于是平定。就地任命他为车骑大将军,仪同三司。
东魏又派高敖曹、侯景等将领率军突然而至。独孤信认为敌众我少,率领部下逃到梁国。在那里住了三年,梁武帝才准许他回到北方。独孤信的父母住在太行山以东,粱武帝问他往哪里去,他回答说:侍奉君主,决无二心,梁武帝看他很讲信义,送给他很多礼物。
大统三年(公元537年)秋天,独孤信到达长安。他认为自己的行为有损国家的威望,就上书请求治罪。魏文帝交尚书讨论,七兵尚书、陈郡王元玄等商议,认为“边将督军,恭行上天之赏罚,军队被歼而至大败,国法不会放过。荆州刺史独孤如愿,身当重任,远袭襄、宛,斩杀敌军主帅辛纂,传示其首级于京师,论功应当赏赐。可惜他功绩未能善始善终,迅即沦落于他国,违背了朝廷的期望。然而他孤军数千,并无后援,贼众我寡,实难自保。皇恩已降,不应再绳之以法。从前秦国宽恕孟明,汉朝赦免广利,他们后来都能改过立功,名垂青史。拿今天来比拟古人,也有成规可寻。臣等商议,请陛下赦免独孤信的罪过,恢复他原来的职务”。魏文帝诏传骠骑大将军,加侍中、开府衔,其使持节、仪同三司、浮阳郡公之官爵照旧。
不久任领军。随从太收复弘农,攻克沙苑。改封河内郡公。当时俘虏中有独孤信的亲属,知道父亲已经去世,于是为之服丧守孝。随即被起用为大都督,率军与冯翊王元季海进入洛阳。颍、豫、襄、广、陈留等地相继诚心归附。四年(公元538年),东魏将领侯景等人率军围攻洛阳。独孤信据守金墉城,随着敌军的进攻方向予以抵御,抵抗了十几人,等到太祖抵达涧水东岸,侯景等人才撤军。独孤信与李远为右军,作战失利,东魏攻占洛阳。六年(公元540年),侯景侵犯荆州,太祖命令独孤信与李弼从武关出兵。侯景撤军后,任命独孤信为大使,抚慰三荆。不久,任陇右十州大都督、秦州剌史。起初,地方官员昏庸懦弱,政令悖谬,百姓有冤上诉,多年不能裁定。独孤信到秦州后,公事再无积压。他以礼义教化百姓,劝他们耕田养蚕,几年之后,公私两家都富足起来,流离的百姓有数万家自愿归附。由于远近皆知他的诚信之名。所以太祖赐名为“信”。七年(公元541年)。岷州剌史、赤水蕃王梁屳定起兵反叛。诏令独孤信前去征讨。不久。梁屳定被其部下杀死。梁屳定的子弟又收编其残余部众。独孤信就率兵奔向万年,驻兵三交口。贼众拼力拒守,独孤信乘机从一条隐秘的小道进军稠松岭。贼众不曾料到独孤信军队从这里打来,见势头不对,便溃逃而去。独孤信乘胜追击,直达城下,贼众出城投降,加授太子太保。邙山之战时,大军失利。独孤信和于谨收集散兵从后面袭击,惊扰了齐神武追击的骑兵,各路兵马才能得以保全。十二年(公元546年),凉州剌史宇文仲和占据州城不愿去职,太祖命令独孤信率领开府怡峰前去征讨。宇文仲和环城固守。夜里,独孤信命令诸将用冲梯进攻东北角,他亲自率领壮士袭击西南角,天明时将城攻克,活捉宇文仲和,俘虏百姓六千户。全都解送到长安。授为大司马。十三年(公元547年),大军东征。当时以茹茹为敌,令独孤信移守河阳。十四年(公元548年),升柱国大将军。总括攻克下溠,保卫洛阳、占领岷州,平定凉州等战功,增加封爵,听任他转授儿子们。独孤信在陇门以西多年,请求回朝,太祖不答应。有人从东魏来,又告诉他母亲亡去的消息,独孤信公告于众,服丧守孝。当时魏太子与太祖巡视北部边境,顺便到河阳慰问独孤信。独孤信陈述哀苦之情,请求为母亲服满三年之丧,又不被允许。十六年(公元550年),大军东征,独孤信率领陇山以西数万人随军,到崤坂而回。升尚书令。六官建立后,任大司马。孝闵帝登基,升太保、大宗伯,晋封卫国公,食邑一万户。
赵贵被处死后,独孤信以同谋罪被免职。家居不久,晋公宇文护又想杀掉他,由于独孤信素有名望,不打算公开他的罪过,就逼迫他在家自尽。当时独孤信55岁。
独孤信风度宏深高雅,有奇谋大略。太祖开辟霸业时,只据有关中之地,由于陇山以西地势优越便利,所以委任独孤信镇守。受到百姓怀念,声威远震邻国。独孤信在秦州时曾因打猎而天晚,骑马入城,帽子歪了一点。第二天,官吏、百姓有戴帽的,都学着独孤信的样子歪戴着。他就是这样被邻境和士人百姓所看重。