与此同时，多尔衮抓紧对南明的迷惑工作，给弘光政权造成一种错觉，好象清朝准备同南明搞南北分治，只打农民军，而不再进攻江南。南明果然放松了对清的警惕，不但不抵抗清兵，反而派出使臣，携带大量金银绢缎，到北京与清谈判，幻想效法宋朝故事，以每岁贡银十万两为条件，向清求和；还幻想联合清军，共同镇压农民军。
随着军事上不断取得进展，北京日趋稳固，多尔衮便对南明亮出了自己的真面目。顺治元年七月，他在致南明大学士史可法的信中，令福王“削号归藩”。他说：“如果不削号，那便是天有二日，就是我大清的劲敌。这样，我将拨出西征的精锐部队，转旗东征。现在是兵行在即，可东可西，南国的安危在此一举。”威胁弘光政权投降。十月，又发布檄文，严申“擅立福王”是“王法所不赦”，定将问罪征讨。同月，南明使臣陈洪范等人抵达北京。多尔衮有意贬低他们，下令说：“陈洪范经过地方，有司不必敬他，让他自备盘费。”清廷收纳陈洪范等所带银十万两、金千两，蟒缎二干六百匹，而待之以藩属朝觐之礼，将福王的“御书”视为“进贡文书”。多尔衮严厉地质问南明使臣：“尔福王奉何人之命僭位？”当堂朗读檄令，历数“擅立福王之罪”，宣布“旦夕发兵讨罪”。在压力下，陈洪范变节，将江南的实情泄露给清。十一月，陈洪范回江南策反南明诸将降清，并请扣留另外两名使臣。多尔衮依计而行，立刻遣人将这一新情况告知带兵在外即将南征的多铎。
顺治元年十二月，多铎率清军在潼关与大顺军激战近月，重创大顺军。顺治二年（1645年）正月十八日，清军攻占西安。二月，多尔衮接到多铎“克定全省”的捷报，立刻命令他，“初曾密谕尔等往取南京，今既破流寇，大业已成，可将彼处事宜，交与靖远大将军英亲王等，尔等相机即遵前命，趋往南京”。又责成阿济格率吴三桂等，追击大顺军。五月底，阿济格追击大顺军于湖北通山县，杰出的农民领袖李自成在九宫山遇害。顺治二年四月，张献忠在四川凤凰山与豪格率领的清军相遇时，战败身亡。此后，大顺军、大西军余部继续抗清。
顺治二年四月十五日，多铎率大军抵达扬州，明大学士史可法死守。二十五日，城破，史可法死于难。扬州城经历了空前浩劫，清军大肆屠戮，史称“扬州十日”。五月六日，清军渡江，弘光政权军队不战而溃。十四日，清军占领南京，福王逃往太平，后被俘，弘光政权的大批文武官员及二十余万军队投降。于是清军继续向南方各省进军。
清军占领南京，很快把自己的统治扩展到长江中、下游地区。但是，由于当时清军再度强迫人民剃发，激起了江南人民的强烈反抗，清军继续统一南方的行动受到挫折。在这个紧要关头，多尔衮又灵活地改变了策略。顺治二年七月间，他以“大兵日久劳苦”为名，把南方人民最恨的多铎召回北京，而改派福建籍的大学士洪承畴“招抚”江南。他要利用洪承畴在南方汉族地主阶级中的影响，来“节制”南京、江西、湖广等地区，进一步消灭刚刚在福建建立的唐王的隆武政权和浙江鲁王的鲁监国政权。多尔衮在洪承畴临行前，称他为自己“心爱之人”，鼓励他“此行须用心做事”，并特铸“招抚南方总督军务大学士印”，授权他“便宜行事”。多尔衮采取的这套以汉人治理汉人的办法，在关键时刻收到了实效。洪承畴坐镇南京后，很快扭转了清军在江南的被动局面，组织了对唐、鲁两个小朝廷的军事进攻。洪承畴先后招降了两政权中执掌大权的方国安和郑芝龙，乘唐、鲁互争之时，轻易地攻下浙江。随后长驱入福建，消灭了隆武政权。这样，清朝统治阶级就在多尔衮的领导下，在很短时间内消灭了南明的大部分势力。到顺治五年（1648年），便是“天下一统，大业已成”，除了东南沿海和西南一隅，基本上完成了清朝在全国的统治。多尔衮在进军各地的同时，还采取了一系列措施，使清王朝从中央到地方的封建政权机构不断完善、巩固。
满洲统治者是刚从奴隶制贵族转化为封建制贵族的统治集团，许多人还没有完全摆脱某些落后生产方式残余的影响。按照什么思想和模式建国，将直接关系清王朝的前途。多尔衮的思想较为开通，接受汉人的影响较多，在建国过程中，在许多重大问题上，他接受了范文程、洪承畴、冯铨等人的建议。中央与地方的官制，大体上仿照明朝，没什么变化，所不同的只是兼用满汉二族罢了。赋役的征收制度，完全按照明朝万历年间的会计录进行，官吏的选拔，也是“向沿明制，实行科举”，科举的作法，也是“承明制，用八股文”。这一切，给人以无易代之感。
多尔衮深知“古来定天下者，必以网罗贤才为要图”，“故帝王图治，必劳于求贤”。所以，他颇自负地对大学士说：“别的聪明我不能，这用人一事，我也颇下功夫。”他除了用科举、招抚等各种手段尽力收罗汉族地主知识分子参加清政权外，还经常让身边的汉宫随时推举各地的贤才。由于多尔衮重视搜求汉族统治人材，网罗名士，使大批汉族士大夫纷纷归附。多尔衮把他们当中一些最有统治才能的，安排在内院、六部等中央的重要机构中，使他们能有效地发挥治理国家的作用。多尔衮注意调整统治阶级内部的满汉关系，适当限制满洲贵族的特权，提高汉官地位。
入关后的一个长时间内，多尔衮接连派多铎、阿济格、豪格、济尔哈朗等亲王率领大批满族贵族，轮流到各地出征，使他们远离了统治中心，无法干涉国政。在南明基本被消灭后，当这些王公贝勒陆续回京时，多尔衮为了防止他们恃功争权，又用种种借口来打击他们的势力。顺治四年（1647年）二月，多尔衮找到理由罢免济尔哈朗辅政权。顺治五年（1648年）三月，又旧账重提，以当初皇太极死时，在继嗣问题上不揭发豪格为由，革去济尔哈朗亲王爵，降他为郡王。顺治五年（1648年）二月，豪格平定四川后回到北京，多尔衮立即罗织罪名，把他逮捕下狱，三月便折磨致死。这两次打击，还牵连了额亦都、费英东等勋臣的不少子侄，使和多尔衮对立的满族贵族势力大受削弱。就在这年十一月，多尔衮由“叔父摄政王”被尊封为“皇父摄政王”。
多尔衮在打击他的满洲贵族政敌的同时，给汉宫以更多的参政机会。原来，由满洲贵族组成的“议政王大臣会议”，是重要的决定国策的机构。自多尔衮执政以后，这个机构的作用大大受到限制，它只能讨论和处理满洲贵族内部的一些升降、赏罚等事。多尔衮把更多的权力赋于了多由汉人担任大学士的内院。顺治元年五月，多尔衮同意了大学士洪承畴、冯铨的建议，首先改变了内院过去对一些重大事务不得与闻的地位。顺治二年三月，又进一步下令，“凡条陈政事，或外国机密，或奇物谋略，此等本章，俱赴内院转奏”。使内院成了参与国家重大决策的重要机构。这些大学士日随多尔衮左右，应对顾问，处理政务，颇得重用。
内院之外，六部和都察院也是当时统治中枢的组成部分。不过在顺治五年以前，这些部的正职都由满人担任，汉人只能担任副手。多尔衮又设立了六部汉尚书、都察院汉都御史，提高了汉宫在这些重要机构中的地位和职权。多尔衮在统一中国的过程中，为了缓和满汉间的民族矛盾，曾主张满汉人民通婚。多尔衮的统一中国，“满汉一家”的思想，是难能可贵的，较之清朝其他统治者确实高出一筹。在多尔衮行之有效的领导下，入关以后的顺治初年，危机四伏的大清国逐渐从一片混乱之中显露出繁荣之像。
