有人认为，诸葛亮一生有两个主要对手：前期是周瑜，后期是司马懿。司马懿的确是诸葛亮最重要的对手，是让诸葛亮头疼和无可奈何的人，但要说周瑜像司马懿一样与诸葛亮有过多次正面交锋且互为重要对手，却有些勉强。
诸葛亮应该见过周瑜，时间是赤壁之战前夕，地点在柴桑，但期间二人有过什么交往或交锋，史书没有记载，与二人有关的“草船借箭”“借东风”“三气周瑜”以及周瑜死后“诸葛亮吊孝”等都是小说中虚构的情节，周瑜临终说的“既生瑜，何生亮”也不存在。诸葛亮是刘备的主要谋士，周瑜是孙权的主要将领，二人虽各为其主，但在赤壁之战前后，孙权与刘备之间总体上是同盟的关系，尚没有太多的直接交锋。
而且，从二人当时的名气、地位看，诸葛亮与周瑜还有不少的差距，诸葛亮刚出山不久，尽管在荆州当地有一定名气，但主要集中在襄阳一带的士人圈里，而周瑜早已战功赫赫，是一位天下知名的将领，类似“三气周瑜”的事还不大可能发生，周瑜的死与诸葛亮没有关系，他是死于旧伤复发。
孙权让出南郡后，作为孙权任命的南郡太守，周瑜按理要撤出江陵，但他大概不愿意这样做，所以他回到京口，向孙权提出了一项建议：“曹操刚被打败，又忧内部不稳，暂时无暇与我们交战。这正是一个好机会，不如让我与奋威将军孙瑜一起攻取益州，得手后再攻汉中张鲁，之后留下孙瑜守备蜀地和汉中，与凉州的马超结好，我回来与您一道攻取襄阳，届时我们多路出击，北方可定。”
周瑜的这个战略规划可谓远大，与诸葛亮的隆中对策有异曲同工之妙，而且更加宏伟。诸葛亮提出两路出击北方，一路汉中，一路荆州，周瑜的计划则包括了汉中、益州、襄阳、合肥等地，从西、中、东三路同时发起总攻击，是全线作战的计划。如果这个计划最终实现，曹操定会傻眼，长期以来曹操虽三面作战，但很少几个方向同时开打，即便如此，曹操也顶多捞个平手，如果三线同时被攻，曹操准得泪奔。
孙权听完周瑜的计划，很高兴，立即予以批准。孙权让周瑜回江陵做好攻取益州的准备，以刘璋的实力、能力和益州内部的局势，周瑜如果此时出击益州，得手的可能性极大，孙吴抢先一步占领益州，诸葛亮为刘备做出的规划就将化为泡影。
但是，刘备又无法阻止孙权和周瑜的行动，既没有阻止人家的理由，更没有阻止人家的实力，刘备又不能央求人家带着自己一道去抢地盘，只能眼睁睁看着益州落到别人手里。如此，在天下争霸这出戏里，刘备连跑龙套的都算不上，只能做个观众，在台下看曹操、孙权俩人玩，没有自己什么事了。
但是上天帮了刘备一个大忙：周瑜突然死了。就在由京口回江陵的路上，走到一个叫巴丘的地方，周瑜去世，时年36岁。一般认为，周瑜的英年早逝与当初在江陵城外所中的那一箭有关。
在裴松之为《三国志》所作的注中，对周瑜临终之地有不同解释，认为此时的周瑜是孙权任命的中护军，同时还兼任江夏郡太守（领江夏太守），也就是说，孙权决定把“半个南郡”借给刘备后，周瑜就不再担任南郡太守了，已改任江夏郡太守，驻地也改在了巴丘，裴松之进一步注释：“瑜留镇之巴丘，为庐陵郡巴丘县，瑜病卒之巴陵，为晋荆州长沙郡巴陵县。”无论称巴丘还是巴陵，指的都是现在的湖南省岳阳市，这里不是周瑜返程中路过的一个地方，而是周瑜撤出江陵以后的驻地。
“鹰派”人物周瑜死了，让刘备、诸葛亮大大地喘了一口气，也让在赤壁丢了面子的曹操觉得好开心，但对孙权来说，无异于五雷轰顶。孙权听到周瑜去世的消息哀痛欲绝，亲自穿素服举哀，悲伤之情感动左右。灵柩还吴，孙权从京口亲自赶到芜湖迎接。
《三国志》载有周瑜病重期间写给孙权的书信：“当今天下并不平静，所以我夙夜忧心。现在北有曹操这个敌人，刘备又近在公安，边境地区也不安定，应该选良将来镇抚（今既与曹操为敌，刘备近在公安，边境密迩，百姓未附，宜得良将以镇抚之）。鲁肃的智慧和谋略足以胜任，请让他来接替我，那样我即使死了也没有什么牵挂了。”
《江表传》也有类似的一封信，大意相同，信中写道：“如今曹操在北方，战事未停，刘备寄居于公安，好像养虎，天下之事还未见分晓。”周瑜认为鲁肃为人忠烈，临事能当机立断，所以推荐鲁肃来代替自己（鲁肃忠烈，临事不苟，可以代瑜）。
于是，孙权任命鲁肃为奋武校尉接替周瑜。孙刘联军的统帅周瑜去世前担任的职务其实只是偏将军，算是“副军长”，鲁肃此时担任的校尉一职比偏将军还低，算是“师长”。就职务本身来说周瑜和鲁肃都不高，这与他们在军中的资历有关，但就实际职权而言，他们的地位又很重，负责孙吴在荆州前沿地带的一切军政事务。
鲁肃接任后没有去江陵，因为那里已让给了刘备，鲁肃把指挥部搬到江陵下游的陆口，即今湖北省蒲圻市西北。鲁肃在这里治理地方，发展军务，很有成效，所统率的人马由接手时的4000人左右发展到1万多人，后来孙权把自己占领的长沙郡以及周边一部分地区划出来，新设了一个汉昌郡，任命鲁肃为汉昌郡太守，军职升为偏将军。
鲁肃最能认识到孙刘联盟的重要性，与周瑜的鹰派观点不同，他是鸽派。在鲁肃主政期间，孙刘关系总体不错，为刘备不断拓展势力营造了良好的外部环境。
周瑜去世是在汉献帝建安十四年（209），在此前后，刘备的夫人甘氏也去世了。甘夫人是沛国人，刘备娶她是在豫州刺史任上。甘夫人为刘备生下了儿子刘禅，血战长坂时，全赖赵云拼死保护，她们母子才得以生还。跟着刘备，甘夫人整天担惊受怕，没有过几天安稳的日子，一到关键时刻就成了俘虏，甘夫人先后两次被吕布所俘，一次被曹操俘虏。
甘夫人去世后，刘备还有一位夫人，即麋竺的妹妹麋夫人，当时刘备没有称王称帝，麋夫人其实是妾。甘夫人去世后，把麋夫人扶为正室也是常事，况且麋夫人出生于富豪之家，也算大家闺秀。麋竺和麋芳兄弟俩对刘备的事业给过巨大支持，他们散尽亿万家财帮助刘备渡过难关，于情于理，麋夫人都应该成为刘备的正妻。可是，就在刘备还在忙甘夫人的丧事根本无暇考虑这些的时候，有人主动上门提亲，女方的来头相当大：孙权的妹妹。
甘夫人去世的消息传到京口，孙权灵机一动，他有个妹妹尚未婚嫁，于是主动提出把妹妹嫁给刘备，以进一步巩固孙刘两家业已存在的良好关系（进妹固好）。史书对这桩政治婚姻记载得相当模糊，《三国志》《汉晋春秋》《华阳国志》等略微提过几次，但这个孙妹妹叫什么名字无考。只有《汉晋春秋》说她叫孙仁献，这不太像女人的名字，后世书籍和其他作品中也有叫她孙仁、孙尚香的，都属附会。
女方主动提婚，又是孙权的妹妹，刘备没有拒绝。婚后，刘备将新夫人安顿在公安。刘备此时已49岁，孙权还不到30岁，他的这个妹妹自然只有20多岁，一对新人年龄相差一倍。但刘备却快乐不起来，因为他娶的不是娇妻，而是一个“野蛮女友”。
孙坚是有名的虎将，一生常在刀尖上行走，久经战阵，杀人不眨眼。虎父无犬子，孙坚的这个女儿在女人中算是相当另类，据《三国志》记载，孙妹妹虽然挺有才，但跟孙策、孙权等几个哥哥一样，作风泼辣刚猛，浑身透着男人气（才捷刚猛，有诸兄之风），随她而来的，还有100多名侍卫婢女，个个执刀弄枪。刘备每次去见孙妹妹，看到身边那么多舞刀弄枪的人，总会觉得心惊胆战（刘备每入，内常觉凛然惊惧）。据《云别传》记载，孙妹妹仗着是孙权的妹妹，平时骄横得很，她手下的那些人常横行不法（孙夫人以权妹骄豪，多将吴吏兵，纵横不法）。
有人揣测，孙妹妹到刘备身边来没准还肩负着某种特殊使命，必要时把刘备抓起来做人质都有可能，所以刘备见了才会害怕。这种可能看似小说家言，但其实颇有几分道理，后来发生的事也部分验证了这种推测。
但总的来说，这桩政治婚姻对双方而言都是利大于弊，联盟因此得以进一步巩固，可以让孙权放手与曹操在东线抗衡，不必为荆州的事务过多分心分力。对刘备来说，维护联盟也是当前重要的战略方针，如果与孙权闹翻，他占不到任何便宜。这段时间不仅是刘备的蜜月期，也是孙刘联盟的蜜月期，为了对付共同的敌人曹操，双方尽量搁置分歧，互相让步，让联盟不断巩固，他们知道只有这样才符合各自的利益。
